亨廷顿舞蹈症(Huntington’s disease,HD)是一种常染色体显性遗传神经退行性疾病,其典型特征为舞蹈样不自主动作和进行性智能衰退,至今还没有效治疗手段。亨廷顿舞蹈症致病基因为IT15,其代谢产物命名为亨廷顿蛋白(Huntingtin,Htt),此疾病是由Htt氨基末端谷氨酰胺重复序列(poly glutamine,polyQ)过度延长导致的,这种polyQ过长的亨廷顿蛋白,在神经细胞内聚集、沉淀,可能是该病发病的关键,但是发病具体机制目前仍没有得到阐明,所以,研究该疾病的致病机理对于药物靶点的发现和疾病的治疗具有十分重要的意义。本论文利用果蝇为模型,探究了铜离子影响亨廷顿舞蹈症进程的机理。我们发现,在果蝇脑中调控铜离子转运蛋白的表达水平能够显著影响亨廷顿疾病的各种表型,调控膳食铜吸收的水平也F能够一定程度影响亨廷顿疾病的进程。进一步研究表明,降低脑中铜含量能够显著降低毒性蛋白Htt-exon1 polyQ的寡聚体(oligomer)和多聚体(aggregate)水平,进而延缓疾病进程。突变Htt-exon1polyQ的两个潜在的铜离子结合残基Met8和His82后,蛋白毒性大大减小,而且不再受脑内铜离子水平的调控。以上研究揭示,铜离子结合到亨廷顿蛋白上对于该蛋白的毒性发挥具有重要作用。简而言之,我们的结果表明,HD承受了双重水平的毒性:铜直接结合exon1促进蛋白质积聚以及铜非依赖性的polyQ毒性。这两条平行的通路共同导致了Htt毒性,理想的HD治疗应该是将这些作用均考虑在内的一种组合策略,该研究成果为亨廷顿药物靶点的寻找和疾病治疗提供了重要线索。