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阿尔茨海默症(Alzheimer’sdisease,AD)作为一种目前致死率极高的疾病已经严重威胁到了人们的公共健康问题,受到越来越多的关注。其常见的病理特征包括老年斑、神经元纤维异常缠结和神经元胞外高密度β淀粉样蛋白(amyloid β,Aβ)的沉积。虽然目前已有多种治疗药物上市,但由于存在药物可溶性差,生物可溶性低,难以穿越血脑屏障(blood-brain barrier,BBB)等问题,致使AD的治疗现状仍不容乐观。纳米颗粒载体因其在体内体外实验中均易被检测到因此用于AD的诊断治疗日益受到重视。因此,我们希望设计出一种可以穿越BBB靶向脑部并积极发挥携带药物功能的新型纳米药物载体。聚乳酸轻基乙酸共聚物(Poly(lactic-co-glycolicacid),PLGA)是一种生物可降解的高分子微球,具有良好的生物相容性,应用前景广阔,因此我们选择PLGA为基础纳米颗粒药物载体,并将姜黄素与环肽S1包裹进纳米颗粒内腔,将制得的纳米颗粒命名为NP-S1+Cur。姜黄素是一种可以抑制Aβ毒性的天然化合物,而S1可以通过影响APP的剪切过程有效降低Aβ生成,二者对AD的致病机制均有一定的积极影响。随后我们选择用穿膜肽CRT修饰在PLGA纳米颗粒表面(CRT-NP-S1+Cur),因为CRT是一种与铁生物性能相似的多肽,可以靶向性结合转铁蛋白与转铁蛋白受体复合物,增强纳米颗粒穿越BBB的能力。通过透射电镜(Transmission electron microscope,TEM)观察纳米颗粒形态,动态光散射法(Dynamic light scattering,DLS)确定耦连CRT前后纳米颗粒的大小分别为128.6 nm and 139.8 nm,包封率分别为 23.2 ± 5.3%and 21.4 ± 6.9%,载药量分别为 0.54 ± 0.04%and 0.42 ±0.06%;利用MTT毒性实验分析纳米颗粒的生物毒性;同时,体外模拟血脑屏障实验和体内活体成像实验表明,CRT-NP-Sl+Cur具有更强的穿越BBB的能力。动物行为学和病理学研究表明,经过对AD转基因小鼠21天腹腔注射PLGA纳米颗粒后,能够改善AD鼠的空间记忆能力,小鼠脑内老年斑数量有所减少,小胶质细胞和星型胶质细胞活化水平、突触素水平均有改善。用试剂盒对实验小鼠脑部进行分析发现,PLGA纳米颗粒可以增强脑内超氧化物歧化酶(SOD)的活性,降低Aβ和活性氧(ROS)水平,促炎性细胞因子(TNF-α和IL-6)的表达,与NP-S1+Cur相比,CRT-NP-S1+Cur的作用效果更显著。以上结果表明,本实验设计的新型纳米药物载体具有穿越BBB并靶向脑部,从而高效发挥姜黄素抗氧化、抗炎症作用及S1抑制Aβ生成、降低Aβ毒性的作用,对AD的治疗具有潜在的应用价值。