PD-1抑制剂治疗晚期肺鳞状细胞癌3例并文献复习

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目的:近年来晚期肺鳞状细胞癌主要通过化疗治疗,治疗效果差,免疫治疗的出现给患者带来了新的希望。我们通过报道程序性死亡受体1(programmed death-1,PD-1)抑制剂治疗晚期肺鳞状细胞癌3例和文献复习,让临床医师对于肺鳞状细胞癌免疫治疗有进一步认识。方法:收集3例广西医科大学第一附属医院呼吸与危重症学科使用PD-1抑制剂治疗晚期肺鳞状细胞癌患者的临床资料。以“肺鳞状细胞癌”、“肺鳞癌”、“免疫治疗”为中文检索词,以“lung squamous cell cancer”、“lung squamous cell carcinoma”、“immune therapy”在中国知网、万方数据库、重庆维普、Pub Med数据库进行检索,检索时间限定为2010年1月1日至2020年5月1日,收集关于程序性死亡受体1/程序性死亡配体1(programmed death-ligand,PD-L1)抑制剂治疗肺鳞状细胞癌的临床试验和回顾性分析的文献,并进行文献复习。结果:(1)病例一患者为26岁男性,无吸烟史,主要症状为反复咳嗽、咳痰,血清CA125为55.8U/ml,胸部CT检查示右肺门旁见一大小为约6.8×5.2×7.8cm不规则肿块,右肺中叶、下叶支气管闭塞。纤维支气管镜示右中叶开口菜花样肿物堵塞管腔,(右中叶开口)病理支持鳞状细胞癌,PDL1肿瘤表达评分>25%,分期为T4N2M0 IIIB,使用帕博利珠单抗(200mg,每3周)联合铂类化疗2周期后复查CT可见原发肿瘤明显缩小,复查血清CA125为25.9U/ml,评估为完全缓解(complete response,CR),无进展生存期为2.1个月。患者为乙肝病毒携带者,治疗前肝功能正常,治疗过程中出现肝功能损害,经护肝治疗后好转。(2)病例二患者为57岁男性,吸烟40余年,主要症状咳嗽、咳痰,血清CA125为9.7U/ml,胸部CT提示右肺下叶内基底段斑片状高密度影,右肺门、纵膈淋巴结肿大。纤支镜下可见隆突见菜花样新生物,右侧管腔堵塞约80%,右基底段开口可见新生物堵塞管腔约90%。纤支镜下肺部肿物电切病理提示鳞状细胞癌,PD-L1肿瘤表达评分为80%,分期T4N3M0 IIIB期。2020年2月11日予紫杉醇脂质体+卡铂化疗1个周期,联合恩度抗血管生成治疗,输注紫杉醇过程中出现畏寒、寒战。37天后复查肿瘤进展,2020年3月6日予多西他赛+卡铂+替雷丽珠单抗治疗2个周期,复查胸部CT示病灶未见明显变化,血清CA125为15.5U/ml,评估病情为疾病稳定,无进展生存期为1.5个月。治疗过程中出现肝功能损害,但患者有服用中药病史,经护肝治疗后好转。(3)病例三患者为48岁男性,吸烟20余年,主要症状为胸痛,血清水平CA125为175.3U/ml,胸部CT右肺下叶外后基底段见大小约5.5×4.2×3.8cm团块状高密度影,支气管远端堵塞,肺门淋巴结肿大。右肺活检组织病理提示鳞状细胞癌。分期为T4N3M1 IVB期。2018年11月27日开始予紫杉醇脂质体+奈达铂治疗2个周期后复查新见右肺中叶炎症及胸腔积液,评估疾病进展(progressive disease,PD),无进展生存期为1.3个月。2019年1月12日开始予多西他赛+奈达铂治疗2个周期,复查CT肺部病灶及骨转移较前进展,评估PD,无进展生存期1.3个月。完善组织检查示PD-L1肿瘤表达90%。2019年3月15日开始予帕博利珠单抗100mg/每3周单药治疗,治疗后15个周期后复查胸部CT肿瘤缩小明显,血清水平CA125为15.4 U/ml,评估为CR,无进展生存期为12.3个月,无不良反应。(4)文献检索结果:检索时间限定为2010年1月1日至2020年5月1日,检出临床试验和临床回顾性分析文献共6篇英文文献,其中5篇为临床试验,1篇为回顾性分析。共纳入2044例病例,年龄范围在23-86岁,其中男性1645例,女性399例,有吸烟史为1884例,从不吸烟有154例,6例不能确定吸烟情况,IIIB期为85例,IV期为1952例,未提供分期有7例。ECOG状态评分为0分有523例,1分为1225例,2分有3例,10例未知。共涉及3种免疫检查点抑制剂,分别为nivolumab、pembrolizumab和atezolizumab。在关于免疫检查点抑制为一线联合用药的2个研究中,免疫联合组的中位OS均比单纯化疗组长(分别为15.9个月和11.3个月,14.2个月和13.5个月),无进展生存期也较化疗组长(分别6.4个月和4.8个月,6.3个月和5.6个月),且免疫联合化疗组的3-4级不良反应与化疗组并无太差别(分别69.8%和68.2,1.8%和0.3%)。在二线及以上治疗方案,单药治疗的中位OS为8.3-16.3个月,中位无进展生存期为1.3-5.3个月。在nivolumab单药治疗引起的1-4级不良反应分别为58-85%,但3-4级不良反应均小于20%。在nivolumab单药治疗的4个研究中,不良反应发生包括包括皮肤、消化系统、呼吸系统、血液系统、内分泌系统、神经系统、疲劳、关节痛等。结论:(1)PD-1抑制剂对肺晚期鳞状细胞癌有一定的治疗效果,可能会使患者的无进展生存期延长。(2)化疗联合PD-1抑制剂治疗肺晚期鳞状细胞癌没有增加3-4级的不良反应。(3)PD-1抑制剂治疗肺晚期鳞状细胞癌引起的不良反应多见,且类型多样,临床需注意观察。本研究纳入研究病例数较少,需要大量研究数据支撑。
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