背景:全球每年肺癌的发病率居首位,同时也是第一位常见的肿瘤死亡原因。迄今为止,手术切除被认为是治疗肺癌的主要手段,然而,大部分的肺癌病人就诊时已属于进展期,单纯手术疗效有限,因此化疗在肺癌治疗中占有极其重要的地位。化疗已被证实可以提高治疗效果、延长生存时间。紫杉醇(Paclitaxel,Ptx),作为化疗领域中里程碑式的药物,在肺癌治疗中也作为一线方案的重要组成部分被列入NCCN肺癌临床实践指南中。尽管如此,但其单药或者联合化疗的有效率均小于50%。此外,中药单体小分子化合物汉防己甲素(Tetrandrine,Tet)也在我们前期研究中被证实具有潜在抗肿瘤效应。因此如何减少化疗药物的毒副作用且能够发现新型的潜在药物来增加化疗效果成为抗肿瘤药物研发中的一个非常重要的问题。纳米载药体系不仅具有改善水溶性较差药物的水相溶解度,增加其稳定性,从而获得控制释放等传统药物输送体系所具有的作用外,由于应用了不同的设计理念,在抗肿瘤药物输送中又具有许多独特的应用优势。目的:本研究构建了两种不同的纳米载药体系。首先采用自行合成的聚吡咯烷酮-聚己内脂(PVP-PCL)两亲嵌段共聚物,用纳米沉淀法制备了汉防己甲素载药纳米微球(Tet-NPs)。同时,我们基于Carriar fre的概念合成了Ptx-SA小分子化合物,通过其自组装构建了负载紫杉醇的Ptx-SA载药纳米纤维。在随后的研究中考察了两种载药纳米体系的稳定性、缓释效应以及体外与体内协同抑瘤活性来考察载药纳米体系在肺癌治疗中的优势,为这两种新型的纳米给药体系的继续研发提供实践基础。方法:用化学合成法合成了 PVP-PCL二嵌段共聚物以及Ptx-SA小分子化合物。用原子力显微镜和透射电子显微镜观察两种载药体系的形貌,并用动态光散射仪和Zeta电位测定仪检测载药纳米体系的粒径大小和表面电位。同时采用高效液相色谱(HPLC)测定载药纳米体系的载药效率,并且考察两种载药体系的体外缓释特性。在体外细胞及体内动物模型上研究载药纳米微球的抗肿瘤效果及其可能的机制。结果:第一,本文中所构建的Tet-NPs在扫描电子显微镜和透射电子显微镜的观察下呈现为较规则的表面光滑的球形,粒径比较均一,在120nm左右。其载药量为18.2%左右。Tet-NPs具有良好的稳定性以及体外缓释特征。且带有荧光示踪的Tet-NPs能够在与细胞共孵育的短时间内有效的进入细胞。Tet-NPs的诱导凋亡的效果显著强于Tet裸药。同等剂量下Tet-NPs比Tet裸药能够更为有效的调控凋亡相关蛋白的表达。此外,Tet-NPs比同等剂量下的裸药能够更为显著抑制肺癌细胞的侵袭和转移,其机制可能为通过调控MMP相关蛋白的表达。第二,Ptx-SA在扫描电子显微镜和透射电子显微镜的观察下呈现为直径为30-40nm,长约1-3um的纤维状结构。随后的体外释放实验证实了该载药纳米纤维良好的体外缓释性。细胞摄取实验发现Ptx-SA载药纤维具有良好的亲细胞性。Ptx-SA与Ptx裸药所显示的细胞毒效应的效果都具有浓度依赖性,且Ptx-SA的效果强于Ptx裸药。Western blot结果显示同等剂量下Ptx-SA比Ptx裸药能够更为有效的调控Akt蛋白及凋亡相关蛋白的表达。在体内肺癌模型上也证实了Ptx-SA比Ptx裸药更为有效的抑瘤效果。结论:本文中所构建的两种载药纳米体系在体外以及体内均显示出了良好的抗肿瘤效果,并且在体内外的疗效评价中证实了相比于裸药的优越性。可见,制备新型的纳米载药体系,是抗肿瘤药物发展的新方向,具有良好的实用价值和发展前景。