湖北贝母系百合科贝母属植物湖北贝母(Fritillaria hupehensis Hsiao et K.C. Hsia)的干燥鳞茎,具有清热化痰、止咳、散结的功效,在中国民间有悠久的用药历史。浙贝乙素是湖北贝母中含量最高且具有优良镇咳、祛痰活性的生物碱,具有一定的开发前景。基于蛇胆川贝散的独特疗效,本课题组合成了一系列浙贝乙素与胆汁酸的盐及酯衍生物,药效学实验证实浙贝乙素胆酸盐和浙贝乙素胆酸酯均具有优良的镇咳活性。本文以开发浙贝乙素及其衍生物为优良镇咳新药为目的,对浙贝乙素在大鼠体内的药代动力学行为进行了系统的研究,主要工作如下：一、生物样品中浙贝乙素定量方法的建立本文采用液液萃取法对血浆样品、组织样品和排泄样品进行预处理,建立了以湖贝甲素(湖北贝母指标性成分)为内标的LC-MS检测浙贝乙素的方法。该方法回收率高,专属性强,灵敏度高(最低定量限0.1ng·mL-1),准确度、精密度均可满足体内药物分析的要求。该方法已成功应用于浙贝乙素大鼠体内药代动力学的研究。二、浙贝乙素大鼠体内吸收动力学的研究SD大鼠分别单次灌胃(1、2、4mg·kg-1)、多次灌胃(2 mg·kg-1)和单次静注(0.4mg·kg-1)给予浙贝乙素,采用LC-MS法测定给药后不同时间点血浆中浙贝乙素的浓度,制得其血药浓度-时间曲线,采用非房室模型计算了主要的药物动力学参数。结果表明,大鼠给予浙贝乙素后,动力学行为存在显著的性别差异,雄鼠血浆中浙贝乙素浓度高于雌鼠,而雌鼠的清除率及表观分布容积大于雄鼠,说明浙贝乙素在雌鼠体内消除较快。浙贝乙素在雌、雄大鼠体内的绝对生物利用度分别为2.7%和44.8%。大鼠连续灌胃浙贝乙素后,雄鼠体内不易发生蓄积,而雌鼠体内则较易发生蓄积。三、浙贝乙素大鼠体内组织分布研究采用LC-MS法测定大鼠灌胃给予浙贝乙素后,三个不同时间点组织和血浆中浙贝乙素的浓度。结果显示,浙贝乙素在大鼠体内分布广泛,大多数组织中药物浓度高于血浆药物浓度,说明浙贝乙素易于通过生物膜屏障,与组织亲和力高。脑中浙贝乙素浓度相对其他组织较低,说明浙贝乙素不易通过血脑屏障。四、浙贝乙素大鼠体内排泄研究采用LC-MS法测定大鼠灌胃给予浙贝乙素后,不同时间段胆汁、尿液和粪便中浙贝乙素的浓度。结果显示,浙贝乙素灌胃给予大鼠后,原型药排泄量很少,雌性大鼠胆汁、尿液和粪便中原型药物累积排泄量分别为0.02%、0.23%和0.42%,雄性大鼠胆汁、尿液和粪便中原型药物累积排泄量分别为0.31%、2.50%和0.92%。五、浙贝乙素在大鼠体内及肝、肠S9的代谢研究采用LC/IT-TOF-MS对大鼠口服浙贝乙素后的胆汁、尿液、粪便和大鼠肝、肠S9孵育样品进行了分析,初步推测了浙贝乙素在大鼠体内外的代谢产物。雄性大鼠体内发现12个代谢产物,脱氢为浙贝乙素在雄鼠体内最主要的代谢途径。雌性大鼠体内发现8个代谢产物,硫酸结合为浙贝乙素在雌鼠体内最主要的代谢途径。加氢为浙贝乙素大鼠肝S9体外温孵的主要代谢途径,而羟化和双羟化分别为浙贝乙素雄性和雌性大鼠肠S9体外温孵的主要代谢途径。六、浙贝乙素对人CYP450酶的抑制作用研究采用人肝微粒体体外孵育法,初步探讨浙贝乙素对人细胞色素P450酶5个主要亚型的抑制作用,结果显示浙贝乙素对人CYP450酶5个主要亚型(CYP1A2,2C9,2C19,2D6,3A4)无明显抑制作用。本文对浙贝乙素大鼠体内的药代动力学进行了系统研究,阐明了浙贝乙素在大鼠体内的吸收、分布、代谢、排泄规律及其对肝药酶活性的影响,为浙贝乙素临床前安全性和有效性评价提供药代动力学依据。