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卒中后认知障碍（post-stroke cognitive impairment,PSCI）发病率高,并常与卒中后抑郁状态（post-stroke depression,PSD）共存和相互影响,严重妨碍卒中康复及预后。重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS）对PSCI和PSD的疗效需要更多循证医学证据。为此,本研究拟观察高频rTMS刺激左侧背外侧前额叶（dorsolateral prefrontal cortex,DLPFC）对PSCI合并或不合并PSD的疗效,并基于“菌群-肠-脑轴”利用多模态MRI成像和16S r RNA基因全长测序同时从脑可塑性和肠道菌群变化两方面探讨其作用机制。主要内容包括:1.针对rTMS对卒中后认知障碍合并抑郁（post-stroke comorbid cognitive impairment and depression,PSCCID）脑功能活动的影响,对rTMS组/Sham组分别给以真/伪rTMS,利用静息态功能磁共振（resting-state functional MRI,rs-f MRI）分析脑区Re Ho和ALFF均值的变化。结果发现:两组认知、抑郁、日常生活能力及P300均有改善,且rTMS组优于对照组。rTMS组较干预前及对照组有多个Re Ho和ALFF升高或降低的脑区,其中升高的脑区主要位于刺激侧大脑,降低的脑区主要位于对侧。左额叶眶回Re Ho升高和左侧颞横回ALFF升高与认知和抑郁评分具有相关性。因此推测,高频rTMS刺激左侧DLPFC改善PSCCID的机制为增强靶部位同侧与认知和情绪处理有关脑区的功能活动,而通过半球间抑制降低对侧相关脑区的功能活动。2.针对rTMS对PSCCID脑默认网络（default mood network,DMN）功能连接的影响,对rs-f MRI数据基于20个DMN内种子点构建20*20连接矩阵,分析种子点功能连接的变化。结果发现:rTMS组较干预前及对照组左侧颞极/左侧海马旁回、右侧外侧颞叶皮质/右侧压后皮质功能连接增强,且与简易精神状态检查（mini-mental state examination,MMSE）评分正相关。此外,rTMS组DMN内还有多个种子点功能连接强于对照组,这些节点与认知和情绪密切相关,且部分增强的连接与P300潜伏期、波幅具有相关性。因此推测,高频rTMS刺激左侧DLPFC后,DMN内功能连增强为一种代偿的功能重组方式以促进认知和抑郁恢复。3.针对rTMS对PSCCID静息态全脑网络拓扑属性的影响,对rs-f MRI数据采用基于图论的复杂脑网络分析方法,以先验脑图谱模板（BNA246）的脑区为节点、脑区间功能连接为边构建脑网络,从多尺度分析网络拓扑属性指标的变化。结果发现:rTMS组节点属性指标高于对照组的脑区较干预前明显增多,部分脑区节点属性低于对照组。部分差异节点属性指标改变与认知和抑郁评分具有相关性。边属性显示rTMS组较对照组增强的连接明显增多,主要位于刺激侧半球。模块化属性显示干预后两组模块之间总连接强度存在差异。结果表明脑功能网络拓扑结构重塑的复杂性,涉及节点、边及模块化属性的多尺度多方向改变,通过网络分离和整合的协同作用实现脑功能网络重组,以代偿脑卒中后所致网络拓扑结构改变。4.针对rTMS对PSCCID灰质密度（gray matter density,GMD）的影响,对T1薄层数据利用基于体素的形态学分析方法（voxel-based morphometry,VBM）,比较局部脑区GMD的变化。结果发现:rTMS组与干预前及对照组比较多个脑区GMD升高,且主要位于刺激侧半球,其中左侧颞中回和扣带回尾侧GMD与MMSE正相关;左侧颞中回、顶下小叶和扣带回尾侧GMD与蒙特利尔认知评估表（Montreal cognitive assessment,Mo CA）正相关,左侧楔前叶内侧GMD与汉密尔顿抑郁量表（Hamilton depression rating scale,HAMD）负相关。因此推测,高频rTMS刺激左侧DLPFC改善PSCCID的机制与提高认知和情绪处理相关脑区的GMD有关,通过大脑结构水平的重组代偿脑卒中后所致局部结构及相关功能的损伤。5.由于脑卒中后肠道菌群紊乱特征不确切,因此在研究rTMS的菌群调节机制前首先观察了PSCI肠道菌群改变。采用16S r RNA基因全长测序技术分析PSCI、卒中无认知障碍及健康对照间肠道菌群构成差异。结果发现:门水平,PSCI放线菌门明显增加。属和种水平,PSCI升高的菌类中Anaerostipes hadrus菌与Mo CA负相关,Bifidobacterium属与血尿酸正相关;Bifidobacterium属、Lactobacillus gasseri菌和Anaerostipes hadrus菌对卒中后早期认知下降有一定识别效能（AUC=0.785/0.792/0.750,P＜0.05）。结果表明PSCI与肠道菌群紊乱有关,为PSCI恢复的相关机制研究提供线索。6.针对rTMS改善PSCI的菌群调节机制,对rTMS组/Sham组分别给以真/伪rTMS,分析肠道菌群构成的变化。结果发现:rTMS组MMSE、Mo CA改善优于对照组。干预后,两组间Beta多样性有增大趋势,rTMS组髌骨细菌门减少,梭杆菌门明显少于对照组（相差约100倍）,且均与MMSE、Mo CA呈负相关。属和种水平,rTMS组较干预前及对照组变化的菌类以厚壁菌门最多见,其次拟杆菌门、变形菌门、髌骨细菌门等;相对丰度降低的菌类（24/35）多于升高的菌类（11/35）,与认知功能具有相关性的主要为降低的菌类,其中相对丰度降低的Bacteroides nordii菌和升高的Bacteroides salyersiae菌与MMSE、Mo CA的相关性最强。因此推测,高频rTMS刺激左侧DLPFC通过“菌群-肠-脑轴”影响肠道菌群构成从而产生临床效应,具体的作用途径需进一步深入研究。