糖尿病视网膜病变(Diabetic Retinopathy，DR)是糖尿病的严重并发症，是成年人致盲的主要原因之一。目前发病机制尚不完全明确。近年研究表明DR的视网膜神经元改变早于微血管改变。而对于非诺贝特在DR早期中的对视网膜神经元的自噬改变和氧化应激作用研究较少。　　目的：自噬和活性氧（reactive oxygen species，ROS）是维持细胞内稳态的双重防御机制，在某些病理情况下具有“双刃剑”的效应。自噬以及 NADPH氧化酶（NOX）在DR中的作用报道较少，后者可能是以高调控方式产生ROS的氧化酶体。本实验在链脲菌素（streptozotocin，STZ）大鼠动物模型中，通过观察非诺贝特干预后早期视网膜神经组织自噬相关蛋白的表达和NOX源性ROS的变化影响，对非诺贝特能否调节自噬、减少氧化应激损伤延缓DR病程做初步探讨。　　方法：　　1、58只SD雄性大鼠，随机分成Control组（n=16），STZ组（n=21），Feno+STZ组（n=21）；腹腔注射STZ，成功建立STZ诱导I型糖尿病大鼠模型。分别在不同时间点，处死大鼠，取出大鼠视网膜。　　2、大鼠视网膜组织病理学检测：眼球常规石蜡切片，HE染色行组织病理学检查，观察视网膜内层神经组织改变。　　3、检测大鼠视网膜神经元NOX氧化酶表达和ROS生成量变化：DHE染色检测三组大鼠视网膜建模4、8周时ROS生成量的变化；免疫组化检测NADPH氧化酶亚基gp91phox，P47phox蛋白在三组大鼠4周和8周时视网膜的表达变化。　　4、检测大鼠视网膜神经元4周、8周时自噬相关蛋白的改变：Westernblott检测LC3、Atg5在视网膜的表达变化；免疫组化染色检测LC3蛋白的表达变化；电镜下观察糖尿病大鼠不同时间点视网膜自噬体的变化。　　5、TUNEL荧光染色观察三组大鼠4周、8周时视网膜各层细胞有无凋亡。　　结果:　　1、STZ腹腔注射，成功建立I型糖尿病大鼠模型。　　2、视网膜组织病理学改变：Control组大鼠视网膜组织切片HE染色可见各层细胞排列整齐，细胞形态正常。STZ组4周,8周时可见节细胞轻度减少，视网膜厚度无明显改变；8周时 STZ组可见内核层外核层细胞减少，排列紊乱，细胞间距增大；而Feno+STZ组与同期对照组相比未见明显变化。　　3、STZ和Feno+STZ两组大鼠视网膜组织ROS生成量4周、8周时都增加，免疫组化gp91phox、p47phox蛋白主要在节细胞层和内、外核层，视网膜色素上皮层表达，且表达调高，但Feno+STZ组的各项指标均较STZ组表达稍低，差异有统计学意义。4、免疫组化和Westernblott检测：LC3蛋白在视网膜节细胞层、内核层、外核层有表达，4周和8周时STZ组和Feno+STZ组表达较对照组明显增加；Westernblott检测：Atg5蛋白在4周时3组表达与LC3一致，而在8周时，Atg5表达在STZ组和Feno+STZ组均低于对照组。　　4、电镜下观察：2周时即可发现STZ组和Feno+STZ组视网膜节细胞层、内核层、外核层出现自噬体和局部线粒体空泡样变化，且Feno+STZ组略多。建模早期，电镜技术糖尿病大鼠视网膜内层即可观察到自噬体增加和线粒体肿胀，并随时间增加；提示细胞自噬异常可能是糖尿病病理的直接结果，而不是后来广泛血管疾病的结果。　　5、建模4周的STZ组大鼠视网膜内层出现零星细胞凋亡；建模8周，STZ组大鼠视网膜可见少量细胞凋亡。而同期Control组、Feno+STZ组均未见明显凋亡细胞，差异无统计学意义。　　结论：　　1、糖尿病大鼠早期视网膜各层细胞排列松散，形态学轻度改变；Feno+STZ组视网膜表现与同期对照组相同。　　2、糖尿病大鼠视网膜ROS产生增加，NADPH氧化酶表达增加；非诺贝特能缓解视网膜神经组织NOX活性以及NOX源性ROS的含量。　　3、糖尿病大鼠早期出现视网膜内层细胞自噬异常，自噬相关蛋白表达出现变化；非诺贝特增强了视网膜内层细胞的自噬过程。　　4、4周、8周的STZ组大鼠早期各层视网膜可见少量凋亡细胞核。Feno+STZ组视网膜细胞与同期对照组相同，未见明显凋亡细胞核。　　5、在糖尿病大鼠模型中，视网膜神经细胞自噬出现在细胞凋亡之前。非诺贝特可能调高自噬，作为糖尿病视网膜神经细胞的保护机制。　　综上，糖尿病早期视网膜神经元自噬出现异常，且ROS生成增加；非诺贝特作为传统调脂药，早期可能调高视网膜神经元自噬，降低氧化应激，延缓视网膜氧化损伤病程。