近年来农药的不合理使用已导致农业有害生物抗性水平迅速发展,加之研发成本逐年增加、难度与日俱增,新农药的创制速度甚至不及农业有害生物抗性产生的速度。因此,迫切需要科研工作者运用最新的国内外科学发展成果和技术,创制分子结构新颖、高效、低毒具有知识产权的农药新品种。本论文紧紧围绕新农药创制研究过程中的关键科学问题——“先导化合物的发现与优化”,探索如何运用农药医药联合开发理念,借助计算机辅助药物设计手段,进一步提高先导化合物的发现和优化效率,为我国新农药创制提供可资借鉴的理论和方案。在上述思想指导下,本论文主要创新性研究内容和成果如下:1)基于农药医药联合开发策略,以肿瘤干细胞信号通路中的关键因子Oct4蛋白为靶标受体,发展了一种基于Oct4蛋白复合结构的选择性抗肿瘤先导化合物虚拟筛选策略,应用该方法从2万多个化合物中筛选发现了可靶向Oct4蛋白和JAK2激酶的双靶点抑制剂AH057,经合成、结构鉴定,并采用分子对接和表面等离子共振等方法研究了其作用机制,同时测试了化合物AH057及其中间体Ⅰ的体外抑菌活性。结果显示,四氢咔唑类化合物AH057和Ⅰ在100 mg/L浓度下对马铃薯早疫病菌、油菜菌核病菌、草莓灰霉病菌、水稻纹枯病菌的抑制率均大于50%。这表明来源于天然产物的四氢咔唑结构可以作为具有潜在开发价值的抑制植物病原真菌活性先导骨架。2)为提高先导化合物的优化效率,选择立枯丝核菌JAK2激酶为靶标受体,发展了一种四氢咔唑酰胺衍生物羧酸片段的高效筛选方法,并成功筛选并合成了37个未见文献报道的2,3,4,9-四氢-1H-咔唑酰胺类化合物。所有合成化合物的结构经过¹H NMR、¹³C NMR和HRMS鉴定正确。离体抑菌活性测试结果表明,该系列化合物对油菜菌核病菌、草莓灰霉病菌和水稻纹枯病菌具有良好的抑制活性。特别是化合物A10,其对油菜菌核病菌和草莓灰霉病菌的EC₅₀分别为1.85mg/L和5.42 mg/L,优于先导化合物AH057。最后通过分子对接初步阐明了先导化合物与靶标酶的作用模式。3)以A10为先导,通过中间体衍生化法对四氢咔唑骨架的6位和2位进行修饰,设计并合成了59个结构新颖的四氢咔唑类衍生物,其结构均经过¹H NMR、¹³C NMR和HRMS确证。随后通过抑菌活性评估和构效关系研究发现大部分化合物在25 mg/L浓度下对油菜菌核病菌、草莓灰霉病菌和水稻纹枯病菌具有良好的抑制活性,其中6-三氟甲基四氢咔唑酰胺类化合物C2对油菜菌核病菌的EC₅₀为0.43 mg/L,优于先导化合物A10（1.85 mg/L）,并且C2对油菜菌核病的活体防治效果与多菌灵相当（100 mg/L）,可作为进一步优化研究的抑菌活性化合物。该研究结果可以为四氢咔唑类化合物结构优化提供有价值的参考,同时也为今后基于活性骨架指导先导化合物的合理优化提供指导思路。