【摘 要】
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非小细胞肺癌（NSCLC）是造成全球癌症死亡的主要原因,其中转移性非小细胞肺癌的5年总生存率不到5%。目前非小细胞肺癌的主要治疗手段为化疗和靶向治疗,同时研究者们也在积极探索新的治疗靶点及联合用药的策略。BET蛋白作为一种表观遗传调控因子,在人类肿瘤中发挥着重要作用,成为极具前景的肿瘤治疗药物靶点。在临床实验中,BET蛋白小分子抑制剂目前正用于治疗包括非小细胞肺癌在内的多种肿瘤,但是由于耐药问题其
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非小细胞肺癌（NSCLC）是造成全球癌症死亡的主要原因,其中转移性非小细胞肺癌的5年总生存率不到5%。目前非小细胞肺癌的主要治疗手段为化疗和靶向治疗,同时研究者们也在积极探索新的治疗靶点及联合用药的策略。BET蛋白作为一种表观遗传调控因子,在人类肿瘤中发挥着重要作用,成为极具前景的肿瘤治疗药物靶点。在临床实验中,BET蛋白小分子抑制剂目前正用于治疗包括非小细胞肺癌在内的多种肿瘤,但是由于耐药问题其疗效不佳。药物联用是克服临床上单一用药耐药性问题的重要策略,而CRISPR/Cas9体系能够高效地进行功能性基因筛选,因此本研究以非小细胞肺癌为靶向病症,针对其构建CRISPR/Cas9人类激酶组筛选体系,旨在筛选出能够与BET抑制剂OTX015发挥协同抑癌的靶点基因。CRISPR/Cas9体系筛选结果发现,药物处理组中EPHA2基因的sgRNA显著缺失,提示EPHA2基因可能介导OTX015的药物敏感性。随后的细胞实验证明,在非小细胞肺癌细胞中干预EphA2后可有效降低OTX015的半数抑制浓度,增强其肿瘤杀伤能力。在多株非小细胞肺癌细胞上,OTX015与EphA2抑制剂ALW-II-41-27联用都表现出明显的协同效应（协同指数<0.7）。OTX015/ALW-II-41-27药物组合可显著抑制非小细胞肺癌细胞的克隆形成,有效诱导细胞周期阻滞以及细胞凋亡。分子机制探究发现,OTX015/ALW-II-41-27联用能够协同抑制PI3K/AKT/m TOR信号通路。鉴于该药物组合在体外对非小细胞肺癌细胞的协同抑制功效,我们进一步建立了人源肺癌组织荷瘤小鼠模型,评估了药物组合的体内抗肿瘤效果。结果表明,相比于对照组或单一用药组,OTX015/ALW-II-41-27联用可显著抑制模型鼠肺癌的生长（P<0.001或P<0.05）,并且对小鼠正常肝肾功能无明显影响。综上所述,本研究利用CRISPR/Cas9激酶组筛选体系,发现在非小细胞肺癌细胞中敲除EPHA2可增敏BET抑制剂OTX015。在体内外实验中,联合抑制BET和EphA2能够有效抑制非小细胞肺癌的生长,为临床上非小细胞肺癌的治疗提供了潜在治疗策略。
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