【摘 要】
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蛋白质在人体中发挥着重要的作用。蛋白质或肽在某些条件下可以从它们的可溶性形式转化为高度有序的纤维聚集体,这个过程被称为淀粉样纤维化,这种转变可导致许多神经退行性疾病,如阿尔兹海默症、帕金森症等。治疗溶菌酶淀粉样纤维化的方法主要有两种:一是稳定前体蛋白的结构,二是解聚淀粉样纤维。大分子对蛋白质的自组装以及蛋白质未折叠状态的相对稳定性具有重要影响。其中,糖基化大分子被确定为一种有前途的淀粉样蛋白相关疾
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蛋白质在人体中发挥着重要的作用。蛋白质或肽在某些条件下可以从它们的可溶性形式转化为高度有序的纤维聚集体,这个过程被称为淀粉样纤维化,这种转变可导致许多神经退行性疾病,如阿尔兹海默症、帕金森症等。治疗溶菌酶淀粉样纤维化的方法主要有两种:一是稳定前体蛋白的结构,二是解聚淀粉样纤维。大分子对蛋白质的自组装以及蛋白质未折叠状态的相对稳定性具有重要影响。其中,糖基化大分子被确定为一种有前途的淀粉样蛋白相关疾病的治疗剂。金纳米粒子也已被作为一种抑制剂用于解决淀粉样蛋白聚集的问题。金纳米粒子因其具有悠久的药用历史,以及生物相容性,所以是最重要的一种金属纳米粒子,但其生物安全性尚未完全阐明,所以使用无毒或低毒性的材料对其表面进行改性是目前研究的热门。本文合成了一种线性聚甘露糖,并用它包覆金纳米粒子,探究了它们对溶菌酶纤维化的抑制作用。为了进一步探究不同构型和侧基的糖聚合物对溶菌酶纤维化的抑制作用,又合成了两种不同的糖聚合物。主要研究内容如下:第1章:本章简单介绍了蛋白质淀粉样纤维化对人体的危害、淀粉样纤维化抑制剂的研究进展以及糖的种类和应用。第2章:本章以D-(+)-甘露糖为原料设计合成了一种线性聚糖LPMa M。使用LPMa M进行了对溶菌酶纤维化影响的探究,实验结果表明,LPMa M可以抑制溶菌酶淀粉样纤维化,且对溶菌酶纤维化的抑制效果具有浓度依赖性。细胞毒性测试显示LPMa M具有低细胞毒性。第3章:本章使用LPMa M包覆Au NPs,制备了LPMa M-Au NPs,并进行了对溶菌酶纤维化影响的研究。实验结果表明,在Au浓度相同的情况下,LPMa M包覆的Au NPs对溶菌酶纤维化的抑制作用优于纯Au NPs;在LPMa M浓度相同的情况下,Au的浓度越高,抑制作用越明显;LPMa M-Au NPs对溶菌酶纤维化的抑制效果具有浓度依赖性。与纯LPMa M相比,LPMa M-Au NPs具有更好的抑制效果,且细胞毒性测试显示LPMa M-Au NPs具有低细胞毒性。第4章:本章以D-(+)-葡萄糖和D-(+)-甘露糖为原料分别设计合成了与LPMa M具有不同构型的C6修饰的线性聚糖LPMa G和具有不同侧基的C1修饰的线性聚糖LPMan EMA,并进行了对溶菌酶纤维化影响的研究。实验结果表明,不同浓度的LPMa G和LPMan EMA均可以抑制溶菌酶淀粉样纤维化,且LPMa G和LPMan EMA对溶菌酶纤维化的抑制效果均具有浓度依赖性。相同浓度下,分子量接近的LPMan EMA对溶菌酶纤维化的抑制效果明显优于LPMa M,而LPMa G的抑制效果与LPMa M接近。细胞毒性测试显示LPMa G和LPMan EMA均具有低细胞毒性。
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