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目的:为进一步探讨FTY720的作用机制,探索利用该药诱导移植免疫耐受的可能途径,我们进行了本研究。方法: 近交系小鼠管饲FTY720(mg/kg),连续观察其外周血中淋巴细胞数和T细胞亚群的改变。体外培养小鼠脾细胞,加入FTY720(10μM),检测DNA改变及细胞膜表面AnnexinV结合率,还在ConA刺激脾细胞增殖的培养体系中观察了FTY720(10μM)对T细胞表面CD25,CD69表达的影响。建立了BALB/c(H-2~d)→C57BL/6(H-2b) 小鼠颈部异位心脏移植模型,利用该模型观察了不同给药时间对移植物存活的影响,并检测了受鼠全血清IL-4 和IFN-γ浓度。结果:服用FTY后,小鼠外周血淋巴细胞迅速下降,之后的服药期(2周)基本保持稳定。停药后第六周恢复到服药前水平。T细胞在服用FTY后的变化与淋巴细胞相似,CD8- T细胞较CD8+T细胞敏感。脾细胞与FTY共育后出现典型的凋亡改变。FTY显著抑制T细胞CD69和CD25的表达。BALB/c(H-2~d)→C57BL/6(H-2b) 小鼠颈部异位心脏移植对照组的移植物中位存活时间(MST)为8天(n=6)。受鼠术前3天至术后11天服用FTY(3mg/kg)所有移植物存活超过27天,有一半(6/11)的移植物存活超过100天。淋巴因子检测显示该组中长期存活的小鼠IL-4水平明显升高,显著高于正常小鼠和对照组排斥移植物的小鼠;对照组排斥移植物的小鼠IFN-γ明显升高,显著高于正常小鼠和长期存活的小鼠。结论:我们的实验完整观察了FTY对淋巴细胞及T细胞亚群的影响,验证了FTY可诱导淋巴细胞凋亡,首次发现FTY对T细胞早期活化反应的抑制作用,其中包括减少CD25的表达。基于我们对FTY作用机制的认识,我们首次提出术前使用FTY并于围手术期维持用药的方案,并用这一方案成功诱导了小鼠对同种异体移植物的稳定耐受。效果优于所有目前已知的FTY单用或联合其他药物的用药方案。用单一化学药物诱导耐受,国内外尚未见类似报道,显示了良好的临床应用前景。