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【背景】缺血性心脏病是世界范围内死亡率最高的疾病之一。随着人口老龄化，缺血性心脏病的发病率日趋上升。而心肌缺血导致的心律失常，尤其是室颤是心源性猝死的主要原因。因此，阐明缺血性心律失常的发生机制并有针对性地提出治疗策略，一直是亟待解决的一项重大课题。内皮素（endothelin, ET）是一种内源性血管活性肽类物质，由21个氨基酸组成，是迄今所知最强的内源性缩血管物质。内皮素不仅存在于血管内皮，而且广泛分布于各组织和细胞中，是调节心血管功能的重要因子，在维持基础血管张力及心血管系统稳态中起重要作用。目前研究认为内皮素参与高血压、心力衰竭、急性心肌梗塞、动脉粥样硬化、脑血管痉挛等心血管疾病的病理过程。外源性ET-1对心肌有直接的致缺血和致心律失常作用，而心肌缺血时内源性ET-1合成与释放的增加又与缺血性心律失常的发生密切相关。有研究表明，ET-1可通过激活其受体，进一步激活c-Src酪氨酸蛋白激酶，引起心肌主要缝隙连接蛋白Cx43的功能发生改变。而后者可引起缝隙连接的电脱耦联现象，导致折返性电活动的发生，最终引起严重的室性心律失常。本课题组前期研究发现，κ阿片受体选择性激动剂U50488H通过激活心脏κ阿片受体能够显著抑制心肌缺血/再灌注导致的心律失常。我们近期的实验结果表明，κ阿片受体激动剂可显著下调血浆ET-1的水平，我们推测κ阿片受体介导的抗心律失常作用机制可能与抑制ET及其受体系统的作用有关。本课题旨在证明激活κ阿片受体是否可以抑制ET及其受体系统，进而抑制c-Src酪氨酸蛋白激酶磷酸化，并通过调节Cx43以发挥抗缺血性心律失常的作用。为揭示κ阿片受体介导的抗缺血性心律失常的作用机制提供新的学术见解，也可为临床应用阿片类物质防治缺血性心律失常提供实验依据。【目的】研究κ阿片受体兴奋是否可以抑制ET及其受体系统，进而抑制c-Src酪氨酸蛋白激酶磷酸化，调节Cx43并发挥抗缺血性心律失常的作用。【方法】(1)健康雄性Sprague-Dawley（SD）大鼠（250±30g），随机分组。建立大鼠心肌缺血/再灌注动物模型，记录股动脉压、左心室内压、收缩、舒张功能和心电图，统计心律失常，根据后续试验留取相应组织标本。(2)应用ELISA试剂盒检测大鼠血浆ET-1含量。(3)应用实时荧光定量PCR检测ET-1和ET受体（ETRA）mRNA表达。(4)应用Western Blot检测ETRA、c-Src、Cx43蛋白表达。(5)应用免疫荧光检测大鼠心肌Cx43蛋白表达和分布的变化。【结果】(1) κ阿片受体兴奋对ET-1引起的正常大鼠及缺血大鼠室性心律失常的影响ET-1可导致正常大鼠发生严重的室性心律失常，预先给予κ阿片受体选择性激动剂U50488H可显著抑制ET-1引起的室性心律失常的发生率。心肌缺血可导致心律失常的发生，与缺血组比较，给予ET-1后心律失常评分显著升高，U50488H可抑制ET-1引起的缺血大鼠室性心律失常的发生率。以上U50488H的作用部分可被κ阿片受体阻断剂nor-BNI所阻断。结果提示，κ阿片受体介导了抗ET-1引起的心律失常作用。(2) κ阿片受体兴奋对ET-1及其受体的调节作用心肌缺血可引起大鼠ET-1水平升高，而U50488H可显著抑制正常大鼠和缺血大鼠ET-1水平，并下调其mRNA表达，此作用可被κ阿片受体阻断剂nor-BNI所阻断。缺血/再灌注2h时，ET受体表达增多，U50488H可抑制其表达。结果提示，κ阿片受体激动剂U50488H抗ET-1和心肌缺血引起的心律失常作用可能是通过下调ET-1水平进而抑制ET受体的作用而实现的。(3) κ阿片受体兴奋对大鼠心肌c-Src酪氨酸蛋白激酶表达的影响缺血会引起c-Src酪氨酸蛋白激酶磷酸化，给予ET-1后，c-Src酪氨酸蛋白激酶磷酸化进一步增多，而预先给予κ阿片受体激动剂U50488H激动κ阿片受体，可显著抑制c-Src酪氨酸蛋白激酶及其磷酸化水平。(4) κ阿片受体兴奋对大鼠心肌Cx43的影响缺血可引起Cx43和p-Cx43表达减少，分布侧移，缺血同时给予ET-1时，Cx43进一步减少，而p-Cx43表达却异常增多，且由正常时的端端排列变化为呈簇状排列于细胞侧壁，κ阿片受体激动剂U50488H可升高Cx43的表达，恢复Cx43闰盘分布结构，并抑制Cx43异常磷酸化及分布侧移。【结论】本研究首次发现κ阿片受体具有调节内皮素及其受体介导的c-Src酪氨酸蛋白激酶信号通路的作用。U50488H可通过激活κ阿片受体下调ET-1生成进而限制ET受体作用的发挥，抑制c-Src酪氨酸蛋白激酶磷酸化，并进一步通过稳定Cx43发挥抗缺血性心律失常的作用。