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以(DL)-半胱氨酸盐酸盐为原料,经过与氨水反应脱盐酸,与丙酮发生缩酮反应生成(R,S)-2,2-二甲基-四氢噻唑-4-甲酸[(R,S)-DMT],然后与(R,R)-酒石酸[(R,R)-TA]形成非对映体化合物(S)-2,2-二甲基-四氢噻唑-4-甲酸(R,R)-酒石酸[(S)-D/VIT·(R)-TA],最后经过水解,脱去酒石酸,与盐酸成盐,制备了(D)-半胱氨酸盐酸盐一水合物,重点研究了(S)-DMT·(R)-TA的形成过程。 以(L)-半胱氨酸盐酸盐为原料,采用一锅反应法:即先与碳酸钠反应脱去盐酸,接着与丙酮反应,生成(R)-2,2-二甲基-四氢噻唑-4-甲酸[(R)-DMT],再经过手性转化反应,然后与(R,R)-TA结合形成(S)-DMT·(R)-TA,经水解脱去酒石酸,再与盐酸成盐,制备了(D)-半胱氨酸盐酸盐一水合物,重点研究了(R)-DMT的转型工艺。 以(L)-半胱氨酸盐酸盐为原料制备(D)-半胱氨酸盐酸盐工艺研究过程中,对水解工艺进一步深入研究。自主创新开发了,通过加入一种反应控制相分离试剂,把(D)-半胱氨酸盐酸盐一水合物的收率提高到50%,同时,方便了回收酒石酸,国内外尚无报道。 对(D)-半胱氨酸盐酸盐一水合物的脱色、晶形、纯度和收率的影响因素进行了考察,对反应中加入乙酸酐代替部分乙酸进行了探索,对丁酮取代丙酮反应进行了探索。 进行了两次25kg,两次50kg工艺放大生产,(D)-半胱氨酸盐酸盐一水合物的收率达到小试水平,经过多家著名药厂鉴定,质量达到日本味之素公司的产品,完全达到欧洲药典Ⅳ标准,按此工艺已正式工业化生产。 用甲酸乙酯、乙酸乙酯,氰基乙酰胺和氢化钠合成了2,6-二羟基-3-氰基-吡啶,产品经过MS,~1H-NMR,IR表征,并对影响2,6-二羟基-3-氰基-吡啶纯度和收率的因素进行了考察。