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研究背景:先天性脊柱侧凸(Congenital Scoliosis,CS)是青少年致残的主要原因之一,为患者家庭和社会带去了严重的负担。CS可作为合并症出现在许多遗传性结缔组织疾病(Hereditary Connective Tissue Disease,HCTD)中如马凡氏综合征,Ehlers-Danlos综合征,成骨不全症等。既往也有一些关联研究显示结缔组织相关基因对脊柱侧凸的致病有一定的相关性。因此,HCTD相关致病基因可能对CS的致病同样起着至关重要的作用。研究目的:1.建立CS患者队列,明确HCTD相关致病基因;2.对CS队列进行全外显子组测序,通过突变负荷检验筛选候选致病基因;3.初步验证候选基因的致病性,分析其可能的致病机制;4.通过对CS患者表型的整理,分析候选基因变异对表型的贡献。研究方法:1.通过确立入组和排除标准,在前期课题组研究的基础上继续建立和扩大CS患者和对照队列;2.通过基因本体论的方法确定HCTD相关致病基因;3.通过全外显子组测序对患者和对照进行基因检测分析,筛选出高致病性变异;4.通过突变负荷检验,分析HCTD相关致病基因对CS的贡献。通过亚组分析确立候选基因;5.通过文献回顾和数据库分析评估候选基因的致病性。6.通过整理CS患者表型,进行候选基因的基因型-表型关联研究。研究结果:1.明确了细胞外基质结构性组分相关的160个基因。2.在647例CS患者和828例对照中,多基因突变负荷检验未能显示出显著性的差异。但通过亚组分析,最终确定了COL3A1和COL12A1两个候选致病基因。3.确定了 4例来自在COL3A1和COL12A的高致病性新发(Novel)变异,可能是CS的新致病基因位点。4.通过基因型-表型关联研究,对于携带COL3A1和COL12A高致病性变异的突变组有着更严重的脊柱侧凸角度。研究结论:1.结缔组织相关基因对CS的发病有着一定的贡献;2.COL3A1和COL12A1可能是CS的重要致病候选基因;3.携带有COL3A1和COL12A1变异的CS患者可表现为更严重的侧凸角度。