【摘 要】
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癌细胞可以通过激活抑制性免疫检查点蛋白来逃避或抑制免疫反应,其中,重要的抑制性免疫检查点蛋白有PD-1与PD-L1。用单克隆抗体阻断PD-1与PD-L1的互作来恢复免疫细胞的功能,已经在临床针对癌症的免疫治疗中取得巨大突破。但是,目前临床应用的PD1或PD-L1单一阻断药物的疗效仅有15-30%,在诸如结直肠癌等疾病中甚至更低。并且,许多接受抗PD-1或抗PD-L1治疗的患者还有高风险发生自身免疫
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癌细胞可以通过激活抑制性免疫检查点蛋白来逃避或抑制免疫反应,其中,重要的抑制性免疫检查点蛋白有PD-1与PD-L1。用单克隆抗体阻断PD-1与PD-L1的互作来恢复免疫细胞的功能,已经在临床针对癌症的免疫治疗中取得巨大突破。但是,目前临床应用的PD1或PD-L1单一阻断药物的疗效仅有15-30%,在诸如结直肠癌等疾病中甚至更低。并且,许多接受抗PD-1或抗PD-L1治疗的患者还有高风险发生自身免疫性疾病。而深入了解PD-1与PD-L1相互作用本身的特性以及其调控机制,将有利于预测患者的有效反应、可能不良反应以及治疗效果。在本研究中,我们借助单分子生物物理方法、分子动力学模拟(MD)和生物化学方法等方法来阐释,EGFR-TKIs与微机械力调控PD-1与PD-L1相互作用的分子机制。本研究发现,EGFR-TKIs可以抑制PD-L1的胞内段的磷酸化位点的磷酸化,从而降低PD-1与PD-L1的亲和力。进一步研究发现,EGFR-TKI对PD-L1胞内段磷酸化位点的磷酸化水平的调控主要是通过GSK3α来起作用的。本研究还发现,EGFR-TKIs与微机械力可以耦合调控PD-1与PD-L1的相互作用。本研究的结果不仅揭示了 EGFR-TKI对PD-1与PD-L1相互作用的调控机制,而且还对于PD-1与PD-L1的免疫疗法具有一定的参考意义。
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