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肺癌是世界上发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一,其主要类型有小细胞肺癌和非小细胞肺癌(NSCLC)。非小细胞肺癌最常见的两种类型是肺腺癌(LUAD)和肺鳞状细胞癌(LUSC)。同时肺癌的预后与肿瘤的发展分期密切相关,早期NSCLC经过治疗,其五年生存率超过40%,但晚期NSCLC经过治疗后的五年生存率不到10%。近年来,肿瘤驱动基因鉴定的进展促进了许多新的靶向治疗的发展,这可以为肺腺癌患者提供更加成熟的治疗。然而在使用靶向药物治疗后,肿瘤细胞会通过调节信号通路从而产生对靶向药物的耐药性。同时靶向药物也会对人体内正常细胞产生毒性,抑制细胞生长。因此,需要进一步寻找LUAD的治疗靶点,并利用潜在的治疗靶点来预防和治疗NSCLC。许多研究表明,序列相似度为83的家族成员A(FAM83A)是一个明确的肿瘤特异性基因。但对于FAM83A在肿瘤中作用机制的研究还十分有限。目的:探究FAM83A在肺癌中的表达和意义,并探讨其在肺癌细胞增殖侵袭过程中的作用和机制。研究方法:结合UALCAN数据库,分析FAM83A与肺癌临床病理因素和预后的关系;通过转染FAM83A基因和SiRNA干扰方法上调或下调肺癌细胞H1299和A549细胞系中FAM83A的表达;利用Western Blot检测FAM83A对Wnt信号通路、Hippo信号通路及EMT中关键蛋白的影响;通过基质胶侵袭实验,细胞增殖实验和集落形成实验检测FAM83A表达水平的变化对非小细胞肺癌的增殖侵袭能力的影响;通过给予Wnt信号通路抑制剂或GSK3β抑制剂观察其在FAM83A调控Hippo通路过程中的影响,检测Hippo信号通路下游效应因子YAP,cyclin E和CTGF的表达水平变化,进一步探究FAM83A促进肺癌发展的可能机制。结果:1、FAM83A在肺鳞癌和肺腺癌中的mRNA表达明显高于正常肺组织,并与肺癌患者预后不良密切相关。同时,FAM83A的mRNA表达水平与肺癌的T分期,N分期和M分期,以及总的TNM分期均呈正相关。2、转染FAM83A基因后,H1299(H1299-FAM83A)和A549(A549-FAM83A)细胞中FAM83A表达水平上调,与对照组相比,肿瘤细胞的增殖和侵袭能力明显增强。而当采用SiRNA干扰FAM83A表达,使H1299(H1299-SiFAM83A)和A549(A549-SiFAM83A)细胞中的FAM83A表达下调时,肿瘤细胞的增殖和侵袭能力明显低于对照细胞。3、在H1299和A549细胞中转染FAM83A后,active-β-catenin的表达水平明显增加,Wnt信号通路的靶蛋白MMP7,c-myc,cyclin D1的表达水平也发生上调。EMT诱导转录因子Twist、Snail和vimentin的表达上调,而E-cadherin表达下调。SiFAM83A干扰后,得到相反的结果。4、在H1299和A549细胞中转染FAM83A后,Hippo信号通路的上游蛋白LATS1和MST1的表达受到抑制,而YAP的表达明显升高。在SiFAM83A干扰后,我们得到了相反的结果。5、在H1299细胞中转染FAM83A后,肿瘤细胞的增殖和侵袭能力明显增强。加入Wnt/β-catenin信号通路抑制剂XAV-939后,与DMSO处理的对照组H1299-FAM83A细胞相比,XAV-939处理的H1299-FAM83A细胞的增殖和侵袭能力明显减弱。6、转染FAM83A的H1299-FAM83A的对照组细胞中,YAP的表达水平上调,而加入Wnt/β-catenin信号通路抑制剂XAV-939后,能够下调YAP的表达。YAP的下游靶蛋白cyclin E和CTGF在H1299-FAM83A对照细胞中表达也上调,加入XAV-939后,出现表达下调。同时,在干扰FAM83A表达的H1299-SiFAM83A细胞中,YAP及其下游靶蛋白cyclin E和CTGF的表达明显减少,而当加入GSK-3α/β抑制剂CHIR-99021时,能够回复YAP及其下游靶蛋白cyclin E和CTGF的表达结论:1、FAM83A在肺癌中高表达,与肿瘤TNM分期相关,并与肺癌患者预后不良密切相关;2、FAM83A能促进肺腺癌细胞的增殖和侵袭能力;3、FAM83A可以激活肺腺癌细胞中Wnt信号通路和EMT进程,并抑制Hippo信号通路的激活;4、FAM83A通过激活Wnt/β-catenin信号通路和抑制GSK3β调控YAP活性。