冠心病(coronary heart disease,CHD)是严重威胁人类健康和生命的重大疾病。随着社会经济的发展和人们生活方式的改变，冠心病发病率和死亡率逐年上升。2006年中国卫生事业发展情况统计公报显示在中国城市和农村，心脑血管疾病死因顺位均排在第一位，如何降低冠心病发病率和死亡率已经成为我国面临的重大的公共卫生问题。大量研究证实，冠心病是可预防的疾病，通过采取针对全人群、冠心病高危人群和冠心病患者相结合的防治策略，可显著降低此类疾病的发生。因此，对人群的冠心病发病风险进行评估、识别冠心病高危人群、采取有针对性的防治措施显得尤为重要。　　目前，比较有名且广泛应用的冠心病风险预测模型，如 Framingham风险评估模型(Framingham risk score,FRS)，欧洲系统性冠心病风险评估计划模型(systematic coronary risk evaluation,SCORE)等都是基于欧美人群，这些模型过高地估计了一些低危险因素地区的心血管疾病风险，却低估了一些高危地区的心血管疾病风险，并不适合用来评估中国人群的患病风险，有研究表明 Framingham风险评估模型高估了中国人群的心血管风险。我国科学家基于中国人群的队列也建立了适合我国国情的心血管风险评估模型，但这一预测模型适用于35-59岁的人群，因而需要纳入新的危险因素和风险预测标志物改善个体心血管疾病风险预测能力，采取有效的干预措施，达到控制疾病发生的目的。　　全基因组关联研究(genome-wide association study, GWAS)目前已经发现46个与冠心病相关的易感性位点，CARDIoGRAMplusC4D协会的研究发现104个与冠心病相关的独立的单核苷酸多态性位点(single nucleotide polymorphism，SNP)，这些位点能够解释10.6％的冠心病的遗传性。在冠心病风险评估模型中纳入GWAS发现的冠心病遗传因素，能否改善冠心病风险预测模型的预测能力需要进一步的研究。目前已有研究报道在欧美人群中采用多位点的遗传风险评分应用与冠心病发生风险的预测。但中国人群有自己特有的冠心病易感遗传因素、独特的生活方式和环境因素，欧美人群的数据不能直接外推至我们中国人群中。然而，在我国目前尚无研究采用多位点的遗传风险评分对冠心病发生风险的预测作用的报道。　　为了探索冠心病遗传因素对中国人群冠心病发生风险的预测的改善作用，本研究首先挑选了19个之前在GWAS中报道过的冠心病易感性位点，在由中国汉族人群组成的病例对照人群中进行验证；对得到验证的冠心病易感基因多态性位点，通过计算遗传风险评分探讨其与冠心病患病风险的关联；最后采用logistic回归模型建立冠心病风险预测模型，并探讨反映整体遗传风险的遗传风险评分在中国人群中能否改善模型对冠心病的评估能力。本研究共分为以下三个部分：　　第一部分：文献报道的19个冠心病易感性位点在中国汉族人群的重复验证研究　　目的：冠心病是一种由遗传和环境因素共同作用引起的多因素复杂性疾病，目前在全世界范围内严重威胁人类健康和生命。GWAS可同时针对全基因组范围内的遗传变异进行基因分型，对冠心病易感基因和多态性位点的寻找起到重要作用。　　方法：本研究挑选了GWAS已经发现的46个与冠心病相关的易感性位点中的19个，包括了在中国人群GWAS中发现的5个冠心病易感性位点和14个在欧洲人群中多个GWAS报道的冠心病易感性位点。本研究在由1146例病例和1146例年龄、性别匹配的对照组成的中国汉族人群中对这些位点进行验证。　　结果：文献报道的19个冠心病易感性位点中，12个位点在不校正冠心病危险因素的情况下与冠心病显著相关，P值范围是3.20×10-2-7.92×10-10，比值比(odds ratio, OR)的范围是1.14-1.49。校正了年龄、性别、吸烟、饮酒和冠心病家族史5种冠心病危险因素之后，2个位点失去了与冠心病相关的显著性。总共11个位点在本研究中与冠心病显著相关，P值范围是4.30×10-2-7.77×10-9，OR值范围是1.15-1.79。　　结论：本研究验证了11个GWAS文献报导过的冠心病易感性位，包括1个中国人群的GWAS发现的易感基因多态性位点和10个在高加索人群中发现的冠心病易感基因多态性位点。　　第二部分：冠心病易感基因多态性位点对冠心病患病风险的联合作用　　目的：冠心病是多基因、多因素共同作用导致的疾病，单个基因对疾病的效应小，但当多个基因的效应联合，会对疾病产生显著的影响。　　方法：在本部分研究中，我们利用本研究第一部分验证的11个冠心病易感性位点，构建了遗传风险评分(genetic risk score,GRS)并分析其与冠心病发生的关联。　　结果：在本研究中，GRS为19-22的个体与GRS为8-12的个体比较，冠心病的患病风险提高接近5倍。GRS每增加1个单位，个体患冠心病的风险提高了20％以上。利用每个易感基因多态性位点对冠心病发生的效应，计算加权GRS。研究结果显示：加权GRS每增加一个单位，个体患冠心病的风险也提高了接近20％，和未加权的GRS与冠心病的关联的研究结果一致。　　结论：GRS的增加与个体患冠心病风险增加显著相关，在中国人群中验证了基因的联合作用与冠心病的关联。　　第三部分：遗传风险评分评估中国汉族人群冠心病患病风险　　目的：冠心病风险评估在冠心病的预防中具有重要的作用，通过筛选冠心病易感、高危人群，对不同患病风险的个体采取不同的预防手段。　　方法：根据本研究第二部分构建的遗传风险评分(genetic risk score,GRS)，在本部分研究中，将其纳入由传统冠心病危险因素构建的冠心病风险预测模型中，探讨反映遗传联合作用的遗传风险评分是否可以改善冠心病风险评估能力。　　结果：在包括年龄、性别、吸烟、饮酒、BMI、TC、TG、糖尿病史、高血压史和冠心病家族史在内的10种冠心病传统危险因素中纳入GRS显著改善了冠心病风险的重新分类，净重新分类指数(net reclassification index, NRI)和综合鉴别指数(integrated discrimination improvement,IDI)，分别为3.85％和0.024，均具有统计学意义，但纳入GRS并没有显著增加ROC曲线的曲面下面积(area under the curve, AUC)，AUC仅从0.823增长至0.835，P值为0.37。　　结论：在传统冠心病风险预测模型中纳入GRS，能够显著改善冠心病风险的重新分类，但GRS没有显著改善评价冠心病风险预测的能力的另外一个指标AUC。　　综上所述，本研究挑选了19个GWAS报道的冠心病易感性SNPs，在探讨了它们在中国人群中与冠心病的关联的基础上，在我们的人群中研究了11个与冠心病显著相关的SNPs的联合作用与冠心病的关系，同时，我们在传统模型中加入了遗传因素构建了冠心病风险评估模型,探讨了冠心病遗传因素能否改善冠心病风险评估能力。