阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease,AD)也被称为老年性痴呆症,是一种慢性进行性神经退行性疾病,发病隐袭,常见于老年期,其致病机制不清楚,尚无有效治疗药物。衰老是一个全脑的过程,分为生理性脑衰老和病理性脑衰老,而病理性脑的变化与AD等神经退行性疾病相关。AD和衰老过程都伴随有记忆减退、神经递质水平与神经活动异常,提示二者有着相似的神经病理学基础。伽玛氨基丁酸(γ-Aminobutyricacid,GABA)是中枢神经系统中最重要的抑制性神经递质,在衰老和AD等神经退行性病变过程中发挥重要作用。GABA系统通过对兴奋性神经元的抑制作用而调控整个神经网络系统。脑电图(Electroencephalogram,EEG)是即时监测大脑活动状态的一种较为敏感的方法,在多种神经、精神性疾病的诊断和治疗中具有重要临床应用价值。本研究主要探讨激动或拮抗GABA能系统对AD模型小鼠和衰老小鼠空间识别记忆及EEG的影响。研究使用了 GABAa受体激动剂蝇蕈醇(Muscimol)与拮抗剂荷包牡丹碱(Bicuculline);EEG记录位点为海马、前额叶与皮层。首先,我们采用药物的低、中、高三种剂量在青年小鼠上进行剂量筛选实验,采用矿场实验分析小鼠活动力,探索型Y迷宫范式评价小鼠空间识别记忆,以及三个脑区自发状态EEG记录研究大脑活动变化。之后,将药物的一个有效剂量应用于AD模型小鼠和衰老小鼠上进行实验,研究两组小鼠之间活动力、空间识别记忆、自发EEG之间的异同,并且,我们也研究了该剂量下两组小鼠在探索型Y迷宫任务态下三个脑区局部EEG之间的异同。实验结果如下:首先,在青年动物剂量筛选实验中,低剂量的Muscimol(0.1 mg/kg)轻微增加了青年小鼠活动力,明显促进其在Y迷宫实验中的空间识别记忆力,并且在药物给予之后的两小时之内,显著影响三个脑区的自发EEG活动;而相同剂量的Bicuculline对小鼠活动力与空间识别记忆力均无显著影响,但在药物给予之后的两小时之内,显著影响前额叶的自发EEG活动。之后,我们将该低剂量两种药物用于AD模型小鼠及衰老小鼠(≈12月龄)进行研究,结果发现该剂量Muscimol和Bicuculline对两组小鼠活动力均无显著影响;但Muscimol明显影响了小鼠海马和皮层的自发EEG活动,而Bicuculline对三个脑区的自发EEG活动均有显著影响,两组小鼠的自发EEG活动的显著性差异主要体现在海马和前额叶。尤其重要的是,AD小鼠的空间识别记忆能力与衰老小鼠相比明显降低,而0.1 mg/kg的Muscimol和Bicuculline均可显著提高AD小鼠的空间识别记忆能力,但在衰老小鼠上Muscimol无明显作用,而Bicuculline具有损害作用。同时,Y迷宫任务态EEG活动分析显示,两种药物主要影响两组小鼠的前额叶活动。最后,合并AD小鼠和衰老小鼠不同给药组数据,结果发现,在衰老小鼠上,Y迷宫任务态中三个脑区的五个基本频段(2-100 Hz)EEG活动与其空间识别记忆能力显著相关,而在AD小鼠中,仅海马和前额叶的低频Delta波段(2-4 Hz)EEG活动与其空间识别记忆能力显著相关。主要结论:低剂量GABA能系统的正向或负向药理调节均可以促进AD小鼠的空间识别记忆能力,可能与海马、前额叶的低频脑电活动降低有关,而这两种调节在衰老小鼠上却有不同的作用,与多个脑区广泛频率的脑电活动协同变化相关。本研究对于揭示AD及衰老的发生、发展以及有效诊断和治疗具有重要临床意义。GABA系统有望成为AD、衰老等神经退行性疾病相关记忆修复的有效靶点。