目的:探讨小儿肝移植患者术后他克莫司血药浓度特点;分析CYP3A5*3（rs776746）基因对该人群术后他克莫司代谢的影响;分析MDR1 3435C>T（rs1045642）基因对该人群术后他克莫司代谢的影响;分析CYP3A4*18B（rs2242480）基因对该人群术后他克莫司代谢的影响;为今后精准用药提供可靠的理论依据和前期研究基础方法:1、依照纳入排除标准,选取2016-2019年天津市第一中心医院小儿肝移植患者;收集肝移植受者、供者血样,以Sanger测序法检测受者、供者CYP3A5*3（rs776746）、MDR1 3435C>T（rs1045642）、CYP3A4*18B（rs2242480）基因型;采用化学发光微粒子免疫分析法（CMIA）监测患者术后他克莫司谷浓度（C₀）;收集患者人口统计学信息、患者术后3个月内他克莫司给药日剂量、C₀和生理生化信息;研究患者术后他克莫司C₀特点和受者、供者CYP3A5、MDR1、CYP3A4基因分布。2、CYP3A5*3（rs776746）基因对小儿肝移植患者术后他克莫司代谢的影响:将患者基于CYP3A5基因型分组;收集患者术后3个月内他克莫司给药日剂量、C₀和体重（WT）,计算得到C₀/D;将患者C₀/D,按术后时间分为第1周、第2周、第3周、≥4周以上四个组;比较不同基因型患者术后4个组C₀/D的差异,分析CYP3A5基因对患者术后他克莫司代谢的影响,P<0.05认为有统计学差异。3、MDR1 3435C>T（rs1045642）基因对小儿肝移植患者术后他克莫司代谢的影响:将受者/供者根据CYP3A5基因分为受者/供者全慢代谢（GG/GG）,受者快代谢/供者慢代谢（AG/GG）,受者慢代谢/供者快代谢（GG/AG）,受者/供者全快代谢（AA/AA、AA/AG、AG/AA、AG/AG）,记为R/D-S,R-F/D-S,R-S/D-F,R/D-F;收集患者术后3个月内他克莫司给药日剂量、C₀和WT;将收集的术后C₀/D按术后时间分为第1周、第2周、第3周、≥4周以上四个组;比较不同基因型患者C₀/D的差异,分析MDR1基因对患者术后他克莫司的代谢的影响,P<0.05认为有统计学差异。4、CYP3A4*18B（rs2242480）基因对患者小儿肝移植术后他克莫司代谢的影响:收集患者术后3个月内他克莫司给药日剂量、C₀和WT;将收集的术后C₀/D按术后时间分为第1周、第2周、第3周、≥4周四个组;比较不同基因型患者C₀/D的差异,分析CYP3A4基因对患者术后他克莫司的代谢的影响,P<0.05认为有统计学差异。结果:1、本研究总计收集小儿肝移植受者、供者共180例受试者相关信息。小儿肝移植患者术后不同时间段他克莫司C₀值没有显著差异。患者术后不同时间段C₀/D有显著差异（P<0.05）,患者第1周C₀/D均值最高,第2周均值小于第1周,第3周均值小于第2周,≥4周C₀/D均值最小。180例受试者CYP3A5*3（rs776746）、CYP3A4*18B（rs2242480）、MDR1 3435C>T（rs1045642）进行基因检测,受者（供者）CYP3A5等位基因G、A的发生频率分别为67.78%（73.89%）、32.22%（26.11%）。受者（供者）CYP3A4等位基因G、A的发生频率分别为73.89%（72.78%）、26.11%（27.22%）。受者（供者）MDR1等位基因C、T的发生频率分别为62.78%（57.78）、37.22%（42.22%）。2、受者、供者CYP3A5基因会影响患者术后对他克莫司的代谢,其中GG、AG、AA三种基因型患者,代谢能力依次增强。术后早期,第1周受者三种基因型患者,两两间均表现出显著差异（P<0.05）,其C₀/D值顺序为:GG>AG>AA。供者CYP3A5基因,术后第1周、第2周、第3周、4周以上四组GG与AG型患者C₀/D值均有显著差异（P<0.05）。术后第1周、第2周、第3周R/D-S组与R/D-F组有显著差异（P<0.05）;术后第1周、第2周R-S/D-F组与R/D-F组有显著差异（P<0.05）;术后第1周R-F/D-S组与R/D-F组有显著差异（P<0.05）;术后第2周R-F/D-S组与R/D-S,术后4周R-S/D-F组与R/D-S组,患者C₀/D值有显著差异（P<0.05）。3、受者MDR1基因型会影响患者术后对他克莫司的代谢。术后3周CT型患者C₀/D显著大于CC型患者（P=0.0087）。R/D-S亚组分析结果,患者术后第2周CC型患者C₀/D值显著低于CT型患者（P<0.05）,第3周表现出同样趋势,且接近显著性。而在R/D-F亚组中可以很明显观察到在第2周和第3周具有相同的显著差异。4、受者、供者CYP3A4基因会影响患者术后对他克莫司的代谢,其中GG、AG、AA三种基因型患者,代谢能力依次增强。术后第1、第2周都可以看到受者GG型患者与AG、AA型患者C₀/D值有显著差异（P<0.05）。GG型患者C₀/D值显著高于AG、AA型患者（P<0.05）。在术后第1周AA和AG型患者间差异有统计学意义（P<0.05）。供者CYP3A4基因,在术后第1周、第2周、第3周、≥4周,这4个时间段内GG型患者C₀/D值都显著高于AG型患者（P<0.05）。结论:1、小儿肝移植患者术后,随着术后时间增加患者C₀/D值逐渐降低,这表明患者对于他克莫司的代谢能力逐渐增强。这与儿童肝移植患者肝功能恢复以及生理机能的情况基本相符。2、受者、供者CYP3A5会影响患者对他克莫司的代谢,其中GG型是慢代谢型,AG和AA是快代谢型,AA型患者代谢最快。术后早期患者移植肝功能不全,受者CYP3A5基因对他克莫司代谢起重要作用,受者AA型患者C₀/D相对其他患者有两倍的差距。这些结果与其他现有的研究基本相符,受者、供者CYP3A5基因多态性是患者他克莫司代谢个体差异存在的重要原因。3、受者MDR1基因型对于术后早期小儿肝移植患者对他克莫司的代谢有一定的影响,CC基因型患者较CT、TT型患者对于他克莫司的代谢能力较强。但是CYP3A5对他克莫司代谢影响的权重更大,容易掩盖MDR1基因带来的影响。对于CYP3A5 R/D-F组人群而言,C₀/D值基线值较低,MDR1基因对患者C₀/D值的影响更明显,这反应了CYP3A5 R/D-F组受者肠道MDR1对于他克莫司的转运产生的影响更明显。临床需要关注受者/供者全快代谢（AA/AA、AA/AG、AG/AA、AG/AG）人群,考虑MDR1基因的影响,合理调整给药方案,避免不良事件的发生。4、受者、供者CYP3A4会对影响患者对他克莫司的代谢,术后早期第1周、第2周患者肝功能不全,受者CYP3A4此时起相对较大作用;供者肝功能恢复,供者CYP3A4对患者长期他克莫司的代谢仍有影响。但就总体上而言,在术后早期受者的CYP3A4基因是影响患者对他克莫司代谢能力的主要因素。因为受者CYP3A4基因的主要表达在患者的小肠,因此患者的肠道机能情况对于患者他克莫司的代谢有重要意义。