抗肿瘤海洋生物碱ET-743的全合成研究

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ET-743(Ecteinascidin-743)于1986年由Kenneth L.Rinehart小组从加勒比海被囊植物红树海鞘中分离,由于其对肿瘤细胞显著的抑制活性,使其成功用于临床并由FDA批准上市(商品名:曲贝替定)。结构上,ET-743属于四氢异喹啉类生物碱,含有独特的氮杂[3.3.1]桥环以及含硫十元桥环结构,二者也是该分子合成的难点所在。由于该分子的重要生物活性和独特、复杂的结构,数十年来,对该分子的合成研究广泛地受到学术界和工业界的深度关注。本论文我们尝试从易得的1,4-二乙酰基哌嗪-2,5-二酮出发,对该分子的合成进行探索。本论文包含以下两个部分:一.总结以往该分子的全合成研究,重点介绍含氮桥环(B.C.D三环)以及含硫桥环(F环)的构筑方法。前者主要包括Corey小组的Pictet–Spengler和Mannich环化策略,Fukuyama小组的Aldol、Ugi和Heck环化策略,以及祝介平小组的Aldol、Strecker和Pictet-Spengler环化策略等;后者主要包括Corey小组的硫杂Michael加成策略以及Fukuyama小组的硫杂亲核取代策略等。二.以我们设计的Perkin/亲核取代/Perkin多组分串联反应为基础,对ET-743合成路线进行了初步探索。除此之外还包括底物合成路线的优化、后续FriedelCrafts反应区域选择性的调控等。
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