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【目的】ApoEε4作为晚发型家族性AD和散发性AD的易感基因已被国内外学者普遍接受。本论文旨在原有的理论和实验研究的基础上，利用5xFAD小鼠和不同ApoE基因背景的转基因小鼠研究内源性ApoE异构体介导脑内NMDA受体功能失调在早期AD发病机制中的作用，并同时利用体内和体外研究，从整体、细胞和分子等不同水平深入探讨可能的机制。【方法】1.SPF级2、4、6月龄雌性ApoE-TR/5XFAD小鼠，随机分组，每组9～12只，分为ApoE2/5XFAD组、ApoE3/5XFAD组, ApoE4/5XFAD组，ApoEko/5XFAD组，应用Y迷宫、Morris水迷宫等行为学实验检测ApoE基因型对5XFAD小鼠学习记忆影响的情况。通过免疫组化技术检测海马CA1区NMDAR1、NMDAR2B表达情况，并采用Westernblot方法，检测突触相关蛋白的表达水平变化。2.通过体外原代培养P0海马神经元并应用重组人ApoE2/3/4进行干预，通过MTT实验确立ApoE安全剂量范围，分为ApoE2干预组（200nm）、ApoE3（200nm）干预组、ApoE4（200nm）干预组、溶媒对照组。通过流式细胞术、激光共聚焦显微镜检测海马神经元细胞钙的情况，并借助Westernblot、激光共聚焦显微镜、免疫共沉淀等方法，从NMDA受体→Ca2+→钙调蛋白（CaMK-II、DAPK1）→CREB磷酸化→BDNF通路探讨ApoE4对海马神经元钙失衡的影响及可能的分子机制。【结果】1. ApoE4能明显加剧5XFAD小鼠的学习记忆能力的下降。2. ApoE4能明显下调5XFAD小鼠海马区突触相关蛋白PSD-95、NMDA受体亚基、Drebin、p－CREB/CREB以及BDNF表达水平，并通过NMDAR/p－CaMKII/CREB途径下调了BDNF的表达，从而加剧5XFAD小鼠认知功能的损害。3. ApoE4能导致海马神经元细胞内钙通道异常，并通过调节NMDA受体→Ca2+→钙调蛋白（CaMK-II、DAPK1）→CREB磷酸化→BDNF通路相关蛋白的表达水平，引起细胞内钙超载，进一步探讨ApoE4经由NMDA受体影响海马神经元钙稳态以及NMDA受体后信号的可能机制。【结论】ApoE4可通过NMDAR/p－CaMKII/CREB途径下调了BDNF的表达，影响突触可塑性，进而加剧5XFAD小鼠认知功能障碍。ApoE4能导致海马神经元细胞内钙通道异常，引起细胞内钙超载，并通过调节NMDA受体→Ca2+→钙调蛋白（CaMK-II、DAPK1）→CREB磷酸化→BDNF通路相关蛋白的表达水平，进一步证实了ApoE4经由NMDA受体影响海马神经元钙稳态以及NMDA受体后信号的机制。