基础实验研究叙利亚金黄地鼠放射性口腔黏膜损伤模型建立及重组人白介素-11干预研究目的:基于小动物辐射仪,建立叙利亚金黄地鼠(金鼠)放射性口腔黏膜炎(Radiation-induced oralmucositis,ROM)损伤模型,检测口腔微生物组成变化,探索对于ROM发展具有关键作用的核心微生物,并寻找ROM的预测因子;观察重组人白介素-11(rhIL-11)对金鼠ROM的干预作用。方法:单次40Gy照射48只7-9周龄金鼠单侧颊囊构建ROM模型,分为实验组(n=24)和对照组(n=24)。并分别接受rhIL-11和生理盐水皮下注射直至解剖,在相应时间点解剖获取颊囊组织,PCR检测炎症因子(TGFβ、TNF-α、IL-1β)水平,HE染色观察黏膜修复和炎症细胞浸润状况。高通量测序技术检测ROM病程中口腔微生物组成的变化。观察rhIL-11治疗ROM的疗效。结果:口腔微生物在ROM病程中的组成发生了显著的变化,其中拟杆菌属、乳酸杆菌属、消化链球菌属的丰度显著上升。rhIL-11干预可以延后ROM高峰出现时间,加速回落,促进修复,缩短病程。结论:口腔微生物与ROM进程具有明确的相关性;rhIL-11可以促进金鼠ROM的修复,缩短病程。临床试验研究第一部分 鼻咽癌患者放射性口腔黏膜炎剂量学研究一、局部晚期鼻咽癌患者调强放疗同步化疗后急性放射性口腔黏膜炎的预测因素目的:探索局部晚期鼻咽癌同步放化疗患者急性放射性口腔黏膜炎(Radiation-induced oral mucositis,ROM)的预测因素。方法:92例在中国科学院大学附属肿瘤医院接受调强放疗同步化疗的局部晚期鼻咽癌患者,采用RTOG标准评估ROM严重程度,≥3级定义为重度ROM。获取所有患者的临床资料及剂量体积直方图(DVH)等信息,分析ROM的相关预测因素。结果:入组患者重度ROM的发生率为20.7%(19/92),体重下降和口腔黏膜受照射剂量≥30Gy的体积(V30)是重度ROM的独立预测因素(P值分别为0.017和0.003)。体重下降≥5%的患者发生3级以上ROM的危险提高4倍以上。ROC曲线分析显示V30预测重度ROM的阈值为 73.155%(灵敏度:0.842,特异度:0.671),ROC 曲线下面积:0.753(P=0.001)。结论:体重下降≥ 5%和V30>73%是鼻咽癌患者发生重度ROM的危险因素。二、鼻咽癌患者重度放射性口腔黏膜炎预测模型建立目的:比较两种口腔黏膜勾画方法对接受放射治疗的鼻咽癌患者急性重度口腔黏膜炎的预测效果,并进一步应用剂量学参数和临床特征因素建立重度口腔黏膜炎发生的预测模型。方法:对270例接受根治性调强放疗的初诊鼻咽癌患者进行研究。采用全口腔勾画法(oral cavity contour,OCC)和黏膜表面勾画法(mucosa surface contour,MSC)两种包含口腔黏膜的勾画方法。根据RTOG急性放射反应评分标准将治疗期间发生的口腔黏膜炎分为两组:重度黏膜炎组(≥3级)和非重度黏膜炎组(<3级)。对剂量学参数和临床相关因素进行单因素分析、多因素分析,建立治疗重度放射性口腔黏膜炎(Radiation-induced oral mucositis,ROM)发生的预测模型并应用十折交叉验证法对模型的预测效能进行内部验证。结果:单因素分析提示,中到高等照射剂量-体积百分比(V40-70)、体重指数(bodymass index,BMI)、放疗技术、咽后淋巴结区域照射情况、同期尼妥珠单抗治疗是重度ROM发生的危险因素。选择口腔黏膜受照射剂量≥55Gy的体积(V55)作为剂量学参数的代表,联合上述危险因素纳入多因素分析,分别建立两个判别模型。基于OCC的模型AUC为0.761(95%CI:0.701-0.821),灵敏度为 0.812,特异性为 0.595;基于 MSC 的模型 AUC 为 0.766(95%CI:0.707-0.826),灵敏度和特异性分别为0.700和0.716。结论:基于OCC和MSC两种勾画方法的预测模型,均可有效地判别重度ROM的发生。建议综合考虑剂量学参数和临床相关因素,对治疗中可能发生重度ROM的患者进行预先评估。第二部分 放射性口腔黏膜炎对鼻咽癌患者营养状况的影响一、营养支持疗法对局部晚期鼻咽癌患者营养状况的影响目的:探索营养支持疗法对局部晚期鼻咽癌患者营养状况的影响,找到营养不良的相关危险因素。方法:本研究纳入117例于2015年12月至2016年3月在中国科学院大学附属肿瘤医院接受根治性放化疗的局部晚期(Ⅲ-ⅣB)鼻咽癌患者,患者按照放疗期间是否予营养支持,分为营养支持组和对照组,比较放疗前(T0)、放疗中(T1)、放疗后(T2)不同时期两组患者的营养状态,及同一时期两组患者营养状态的差异。再根据同步放疗过程中患者体重下降是否超过5%,分为营养不足组和正常组,统计分析体重下降的危险因素。结果:患者放疗中及放疗后的营养指标均比放疗前下降,有统计学意义(P<0.001)。而同一时间点两组患者的营养指标无明显差异(P>0.05),营养支持组较对照组的总治疗时间明显缩短(P=0.023)。Logistic回归分析发现急性重度(≥3级)放射性口腔黏膜毒性和前白蛋白下降>15%是营养不良的危险因素(P=0.021和0.041)。结论:营养支持虽能一定程度上改善患者的营养状态,但效果不明显。急性重度放射性口腔黏膜炎和前白蛋白下降>15%是体重下降的危险因素。二、口服营养干预对接受放化疗的鼻咽癌患者近期营养状况及治疗耐受性的影响目的:探讨口服营养干预对接受放化疗的局部中晚期鼻咽癌患者营养状态、治疗耐受性的影响。方法:我院患者前瞻性随机入组,干预组从放疗起予口服肠内营养干预,对照组予常规饮食。治疗前中后分别收集体重、血液指标及营养评估资料等。结果:2016年10月-2018年5月共入组114例患者(干预组58例,对照组56例)。放化疗期间,患者体重进行性下降,干预组下降趋势更明显,但组间无统计学差异。与对照组比,干预组放疗中断率更低(0 vs 7%,P=0.039),同步化疗完成率更高(90%vs 71%,P=0.013),血清总蛋白及白蛋白稳定性也更高(P=0.003,0.001),但急性毒副反应发生率组间无差异。治疗开始后,营养筛查状况同样进行性下降,对照组NRS 2002 ≥ 3分的患者显著多于干预组(P<0.05);PG-SGA评估组间无统计学差异。结论:鼻咽癌放化疗中体重下降及营养不良风险逐步增加。口服营养干预能够提高治疗耐受性及血清蛋白稳定性,但在体重及短期营养评估方面未体现出明显优势。第三部分 重组人白介素-11防治鼻咽癌患者放射性口腔黏膜炎-多中心、随机、对照临床试验初步结果分析目的:探索重组人白介素-11(rhIL-11)对鼻咽癌患者放射性口腔黏膜炎(Radiation-induced oral mucositis,ROM)的预防和治疗效果,并观察营养支持对 ROM 的作用。方法:随机入组92例T1-4N1-3M0-1鼻咽癌放疗患者。经0-3程诱导放疗后,两组患者接受放化疗/放疗,放疗期间实验组使用rhIL-11加生理盐水进行雾化,对照组单纯生理盐水雾化。治疗期间每周记录患者的ROM分级和各项营养指标:NRS 2002(营养风险筛查工具,Nutritional risk screening 2002)、体重、检验指标(前白蛋白、视黄醇结合蛋白)。结果:2018年10月至2019年8月共入组92例,rhIL-11组47例,生理盐水组45例。两组按照CTC AE4.0评价的Ⅲ°及以上ROM发生率为27.2%和31.5%(P=0.672),按照RTOG标准评价的Ⅲ°以上ROM发生率为15.2%和23.9%(P=0.140)。两组患者随着放疗的进行,各项营养指标均出现明显的恶化,试验组和对照组在各个时间点上均无统计学差异。结论:rhIL-11不能减少鼻咽癌放化疗患者ROM的发生。适当的营养支持有利于口腔黏膜损伤的修复。