早发性卵巢功能不全(premature ovarian insufficiency,POI)是指40岁以下的女性出现月经稀发或闭经时间超过4个月且同时满足两次促卵泡生成素(follicle stimulating hormone,FSH)>25 IU/L(间隔 4 周)的一类临床综合征。POI具有高度异质性,常见病因主要包括遗传因素、医源性因素、免疫因素、原因不明性因素等。其中,遗传学因素作为POI致病的重要因素之一,不仅存在于家族性POI患者中,目前研究表明遗传因素在散发性POI发病中也起到重要作用。由于卵巢储备功能下降的不可逆性,目前尚无有效方法恢复和改善患者的卵巢功能。因此对于POI患者分子遗传学病因的相关研究,有助于明确POI患者的基因诊断,深入了解卵巢和卵泡发生发育的分子遗传学基础,实现高危人群之筛查和POI早期诊疗。第一章,对一个中国汉族近亲婚配的家系中的两个具有POI典型临床特征的患病姐妹及其临床表型正常的生物学父母采用全外显子组测序(whole exome sequencing,WES)进行检测,通过生物信息学分析发现在患病姐妹中存在一个与减数分裂相关的SYCE1基因区域内的大片段纯合缺失突变,其父母为表型正常的杂合缺失携带者,符合常染色体隐性遗传模式,提示SYCE1大片段缺失与POI的发生存在相关性。第二章,通过对一个中国汉族非近亲婚配家系进行WES及分析,在患病母亲和先证者中发现了位于HFM1基因上的杂合错义突变(c.3470G>A),而在其临床表型正常的妹妹及父亲中均未发现该突变。HFM1作为一个重要的减数分裂相关基因,编码的蛋白被认为是一种ATP依赖的DNA螺旋酶,且在生殖细胞中高表达。HFM1基因在减数分裂过程中的DNA损伤修复、基因调节等方面均发挥重要作用。后续功能实验证实突变p.C1157Y在两种细胞中均影响剪切功能。由此推测,POI-2家系中HFM1基因突变(c.3470G>A)对可变剪切功能的影响是POI发生之可能致病机制。第三章,对GJA4基因与中国POI患者之间的相关性进行探索。对95例中国散发性POI患者及180例正常对照组进行GJA4基因变异筛查,发现GJA4基因与中国POI患者发病关联性不大。提示GJA4基因变异可能不是中国散发性POI患者常见的致病原因。第四章,对51例中国POI患者的临床特征进行分析及运用全外显子组测序技术探寻其遗传学病因。归纳总结51例POI患者的临床特征,为POI患者的早期诊断和预防提供理论依据。再运用WES进行测序分析,在部分患者中发现与POI发病相关的多个已知或新的致病基因突变,结果对于今后POI患者在遗传学咨询,患病风险评估及干预等方面具有一定意义。