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强迫症是一种较为普遍的神经精神疾病,以强迫观念(反复不自主地思考一些想法)和强迫行为(如反复洗手、反复检查以及仪式性动作)为主要临床特征。流行病学研究显示,全球强迫症的发病率约为1-3%,我国为5-10%。大部分的强迫症患者发病时间都比较早,一般在儿童期,其中男性患者居多,严重影响了患者的日常生活。目前,强迫症的发病机制尚不明确,为临床治疗带来了极大的挑战。皮层-纹状体-丘脑-皮层(cortico-striato-thalamo-cortical,CSTC)通路,包括5-羟色胺、多巴胺和谷氨酸(glutamate,Glu)在内的多种神经递质系统失调,被认为是强迫症发病的神经机制基础。然而,由于不同的强迫症症状(例如,对称/排序与清洗/洁癖)可能存在着特异的环路机制,所以单一的环路假说或者递质假说均不足以阐释强迫症的病理机制。如,CSTC环路调控强迫症患者对污染的恐惧,但也有文献报道岛叶皮层功能紊乱才是这一发病症状产生的主要原因。此外,选择性的5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)是临床上治疗强迫症的一线药物,却有高达40-60%患者对这种药物的治疗效果不明显。这些证据提示,可能还存在CSTC环路及5-羟色胺以外的神经环路及递质系统在强迫症的发病过程中起作用。研究表明谷氨酸受体激动剂可有效地缓解强迫症患者的症状。然而,CSTC环路之外的谷氨酸系统是否及如何参与强迫样行为,尚不清楚。影像学结果显示,强迫症患者的基底外侧杏仁核(basolateral amygdala,BLA)活动异常,而BLA中90%的神经元为谷氨酸能神经元。因此,本研究以BLA谷氨酸能投射系统为目标,鉴定其精确的神经环路,探究其在强迫检查行为中的作用。我们利用病毒追踪发现,BLA的谷氨酸(BLAGlu)神经元直接投射到内侧前额叶皮层(medial prefrontal cortex,mPFC)第 2/3 层的谷氨酸(mPFCGlu)和GABA(mPFCGABA)神经元上,并且mPFCGlu神经元还接受其核团内部的mPFCGABA神经元的抑制性纤维投射。在慢性注射喹吡罗诱导的强迫检查行为的小鼠上发现,mPFC中的谷氨酸能微环路活性降低是由于增强的BLAGlu神经元优先投射到mPFCGABA神经元上所致。通过光遗传抑制BLAGlu→mPFCGABA→Glu环路或者化学遗传抑制mPFCGABA神经元活性均可以缓解模型小鼠的强迫检查行为。此外,小鼠的功能磁共振成像(fMRI)结果显示,强迫样检查行为小鼠的BLA和mPFC的功能连接增强。综上所述,本研究发现BLAGlu→mPFCGABA-Glu神经环路参与调控强迫症的强迫检查行为。