Tet1和Tet2对小鼠胚胎干细胞端粒维持的作用

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胚胎干细胞之所以可以维持其自身的多能性和自我更新能力,是由于其特定的基因表达模式和表观遗传修饰。端粒长度的维持对于胚胎干细胞的无限自我更新和多能性是至关重要的,而且其长度受很多表观遗传变化的影响,例如:DNA甲基化,组蛋白修饰等。Tet家族是最近几年发现的一种DNA羟甲基化酶。Tet1和Tet2是Tet家族的两个成员,在胚胎干细胞中高表达。DNA甲基化的直接变化主要依赖DNA甲基转移酶和DNA羟甲基酶。   本文研究了DNA去甲基化对于胚胎干细胞端粒的维持和多能性的影响,通过RNA干扰技术在胚胎干细胞中对Tet1和Tet2的表达进行干扰。我们发现,单独降低Tet1或是Tet2对胚胎干细胞的多能性没有影响,但是当这两个基因均敲低时多能基因表达下降,但仍可以维持一定水平,体外分化研究也证明Tet1和Tet2均敲低的细胞系向外胚层和中胚层分化能力下降,但似乎有利于向内胚层分化。同时我们发现Tet1和Tet2干扰之后端粒长度变短了,而且有端粒丢失和染色体融合现象发生。端粒功能紊乱似乎与细胞中组蛋白抑制性标志H3K9me3和H3K27me3整体水平上调有关。综上,Tet1和Tet2在胚胎干细胞中端粒长度维持和保持多能性上发挥重要作用,而Tet1或Tet2在其中一个功能抑制时另一个起互补作用。
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