【摘 要】
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大剂量放射线暴露可导致急性辐射损伤综合征。肠道是辐射（irradiation,IR）损伤的重要靶器官。辐射损伤后肠道上皮细胞会发生变性、坏死、脱落,粘膜屏障完整性被破坏,易诱发感染,继发多器官功能不全,导致急性辐射损伤综合征治疗失败。在恶性肿瘤的治疗过程中,放射疗法的应用也越来越广泛,肠道损伤时有发生。因此研究放射性肠道损伤的发生机制及防护措施具有重要意义。肠道内有多种微生物,大部分是与宿主互惠共
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大剂量放射线暴露可导致急性辐射损伤综合征。肠道是辐射（irradiation,IR）损伤的重要靶器官。辐射损伤后肠道上皮细胞会发生变性、坏死、脱落,粘膜屏障完整性被破坏,易诱发感染,继发多器官功能不全,导致急性辐射损伤综合征治疗失败。在恶性肿瘤的治疗过程中,放射疗法的应用也越来越广泛,肠道损伤时有发生。因此研究放射性肠道损伤的发生机制及防护措施具有重要意义。肠道内有多种微生物,大部分是与宿主互惠共生的细菌。越来越多的证据表明,肠道菌群是保证宿主健康的关键调节因子,对维持人体的营养、免疫、消化等生理功能起着至关重要的作用。肠道菌群可分为粘液层细菌和肠腔内细菌。目前关于肠腔内细菌的研究较多,而对粘液层菌群的研究较少。Akkermansia Muciniphilia（A.muciniphila）是新发现的一种定植在肠道粘液层的革兰氏阴性厌氧菌。A.muciniphila可特异性降解粘蛋白,刺激杯状细胞不断分泌新的粘蛋白,对维持肠道粘液层的稳态至关重要。A.muciniphila作为粘液层菌群的一员,在腹部IR诱导的肠炎中的作用仍然未知。在本研究中,我们发现与健康人相比,腹部放疗患者肠道菌群严重失调。放射降低了腹部放疗患者肠道菌群的多样性和丰度,改变其组成。在小鼠放射损伤模型中,我们也得到了相似的结果。A.muciniphila在放疗患者的粪便样本和腹部IR小鼠的肠道内容物中显著减少。A.muciniphila减少在IR诱导的肠道损伤中起关键作用。灌胃给予IR小鼠A.muciniphila可显著减轻辐射引起的肠道损伤,降低小鼠的死亡率。对A.muciniphila的代谢产物分析表明,丙酸是其分泌的一种主要短链脂肪酸。丙酸介导了A.muciniphila对腹部IR小鼠肠道的保护作用。丙酸与肠上皮细胞表面的G蛋白偶联受体43（G protein-coupled receptor 43,GPR43）结合,增加紧密连接蛋白occludin和zonula occluden-1（ZO-1）的表达,并提高粘蛋白MUC2的水平,从而增强肠上皮屏障的完整性,减少放射性肠道损伤。二甲双胍是治疗II型糖尿病的一线药物,副反应少,安全性高,可长期使用。研究发现二甲双胍可以维持糖尿病患者肠道菌群的稳态。但二甲双胍在放射性肠道损伤中的作用,尤其是对辐射损伤引起的肠道菌群的改变的影响尚未见报道。本研究中,我们发现二甲双胍通过增加肠道中A.muciniphila的丰度,促进肠上皮屏障的完整性,减少放射性肠道损伤。总之,我们的研究结果表明,肠道菌群改变参与了腹部IR诱导的肠道损伤。给予A.muciniphila,纠正异常肠道微生物群或通过二甲双胍提高益生菌的丰度可维持肠道上皮屏障完整性并保护IR小鼠免受肠道损伤。
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