低出生体重（LBW）是胎儿在宫内生长环境受损的重要标志之一。LBW不仅使新生儿在围产期面临更高的发病和死亡风险,而且会增加其成年后代谢性疾病的患病风险。孕前体质指数（BMI）以及孕期增重（GWG）都是影响孕产妇妊娠结局和新生儿出生情况的重要因素。因此,孕产妇孕前BMI及GWG与新生儿出生体重的关系日益受到临床的关注,而对产妇孕前体质指数及孕期体重的控制及管理尤为重要。低出生体重儿的“追赶生长”可以提高生存质量,促进身心的健康生长。然而研究发现,追赶生长也会促进IR的发生和发展,会增加其成年后胰岛素抵抗（IR）、2型糖尿病、肥胖等代谢性疾病的患病风险。骨骼肌是胰岛刺激糖脂代谢的主要外周组织,在维持机械能和数量的平衡方面起着重要作用。骨骼肌中的IR是2型糖尿病的一个重要特征。脂肪酸摄取和氧化之间的失衡是骨骼肌中脂质沉积和IR的主要原因。而LBW诱导IR和糖尿病发生的机制尚不清楚。长链脂肪酸（LCFA）可通过CD36-Fabp4通路转运到细胞核后被激活,从而促进糖酵解和脂质代谢,增加胰岛素敏感性。腺苷酸激活蛋白激酶（AMPK）的通过调控PGC-1α-CPT1信号通路,增加线粒体对脂肪酸的氧化和利用,从而降低机体脂肪酸含量。本研究首先探讨孕妇孕前BMI和GWG对新生儿的出生体重及妊娠结局的影响;而后建立了低出生体重小鼠模型,探究CD36-Fabp4-PPARγ和AMPK-PGC-1α-CPT1信号通路在低出生体重小鼠成年期致胰岛素抵抗和2型糖尿病发病的关键作用,为代谢性疾病的防治带来新的理论突破和极具潜力的治疗靶点。第一部分孕前体质指数与孕期增重对新生儿出生体重的影响目的:探讨孕前体质指数（BMI）及孕期增重（GWG）对新生儿出生体重及妊娠相关结局的影响,为孕妇孕前及孕期体重管理的必要性提供理论依据,从而避免分娩小于胎龄儿（SGA）或大于胎龄儿（LGA）,减少成年后代谢性疾病的发生风险。方法:选取2020年7月-2021年8月在保定市博野县医院分娩的单胎孕产妇679名。根据孕前BMI水平划分为三组,分别为低BMI组（46例）、正常BMI组（450例）及超重肥胖组（183例）;按照孕期GWG的不同水平,分为GWG过多组（265例）、GWG适宜组（289例）、GWG不足组（125例）。分析各组新生儿的出生体重及相关结局等情况,孕前BMI和GWG与新生儿的出生体重及妊娠相关结局的相关性。结果:1.孕前BMI和GWG与新生儿出生体重的关联分析孕前低BMI组分娩SGA发生率、孕前超重肥胖组产妇分娩LGA发生率均高于其他组,GWG过多的孕产妇分娩LGA发生率、GWG不足的孕产妇分娩SGA的发生率均高于其他组（P＜0.05）。孕前正常BMI组以及超重肥胖组GWG过多的孕产妇分娩LGA的发生率较其他组高,而孕期低BMI组、正常BMI组GWG不足的孕产妇分娩SGA的发生率也明显增高（P＜0.05）。调整了各混杂因素后,孕前超重肥胖和GWG过多的孕产妇分娩LGA的风险升高（P＜0.05）,GWG不足的孕产妇分娩SGA的风险升高（P＜0.001）。2.GWG对妊娠及新生儿相关结局的影响GWG过多的孕产妇剖宫产、妊娠期高血压、胎膜早破的发生率高于其他组（P＜0.05）。与其他组相比,GWG不足的孕产妇妊娠期糖尿病、贫血、早产、胎儿窘迫的发生率较高（P＜0.05）。3.按照孕前BMI各分组下的GWG对妊娠及新生儿相关结局的影响孕前低BMI组产妇中,GWG不足的孕产妇胎膜早破、贫血、新生儿早产及胎儿窘迫的发生率明显高于其他组（P＜0.05）。孕前正常BMI组产妇中,GWG不足的孕产妇妊娠期糖尿病、新生儿早产及胎儿窘迫的发生率高于其他组（P＜0.05）。孕前超重及肥胖组中,GWG过多的孕产妇胎膜早破、剖宫产的发生率高于其他组。（P＜0.05）小结:孕前BMI及孕期增重是新生儿出生体重的重要影响因素,也与妊娠结局相关,因此应密切关注女性孕前及孕期的体重变化,应控制在合理范围之内,以尽可能避免分娩SGA或LGA,减少成年期代谢性疾病的发生风险。第二部分低出生体重小鼠成年期糖脂代谢指标的变化目的:观察孕期营养不良导致的低出生体重小鼠体重、身长的变化,及成年期血糖、胰岛素、血脂等代谢指标的变化,评估低出生体重追赶生长对成年后糖尿病及胰岛素抵抗的风险。方法:雌性和雄性ICR小鼠分别为20只和10只,经过适应性喂养后,将怀孕后的雌鼠随机分为正常饮食组（NBW）和限制饮食组（IUGR）。在孕12.5至18.5天,NBW组给予正常量饮食,IUGR组给予50%的饮食限制。雄性子代小鼠在出生3周后离乳,按照孕期饮食是否限制,分为对照组（Con,n=9）和低出生体重组（LBW,n=9）,给予正常饮食喂养,于小鼠19周龄采血进行葡萄糖耐量实验（IPGTT）。小鼠21周龄用代谢笼检测24小时小鼠的活动量、摄食量以及饮水量;小鼠21周齡采血取血清进行空腹血糖、空腹胰岛素、总胆固醇、甘油三酯水平的测定。结果:1.低出生体重动物模型的建立:限制饮食组小鼠（IUGR）体重明显低于正常饮食组小鼠（NBW）的体重,差异具有显著的统计学意义（P＜0.05）,成功建立了低出生体重小鼠模型。2.小鼠饮水量、摄食量及总的活动量比较:18周正常饮食期间,Con及LBW两组小鼠的摄食总量、饮水量、站立次数、总的运动距离以及24小时饮食量均无差异（P＞0.05）。3.两组小鼠体重、身长及骨骼肌重量占比的比较:与Con组相比,LBW组小鼠在出生后14天、21天体重相近,而在出生后14天、21天体重增加明显升高,LBW组小鼠在出生后5个月的身长明显低于Con组小鼠（P＜0.05）。4.两组小鼠IPGTT结果的比较与Con组相比,LBW组小鼠（19周龄）30min、60min、120min血糖均明显升高,而且LBW组小鼠AUCglu也明显升高（P＜0.05）。5.两组小鼠空腹血糖、空腹胰岛素、HOMA-IR的比较与Con组相比,LBW组小鼠（21周龄）的空腹血糖、空腹胰岛素,计算得出的HOMA-IR均明显升高（P＜0.05）。6.两组小鼠总胆固醇、甘油三酯的比较与Con组相比,LBW组小鼠（21周龄）的血清总胆固醇、甘油三酯水平升高（P＜0.05）。小结:通过孕期饮食限制成功建立了低出生体重小鼠模型。低出生体重小鼠在生命早期出现追赶生长,成年后糖调节受损,出现胰岛素抵抗。第三部分低出生体重小鼠骨骼肌组织相关通路蛋白表达的变化目的:利用基于质谱的蛋白质组技术对小鼠骨骼肌组织进行全蛋白TMT标记定量分析,探讨低出生体重导致成年期糖尿病的分子机制,为代谢性疾病的防治带来新的理论依据和潜在的治疗靶点。方法:利用基于质谱的蛋白质组技术对小鼠骨骼肌组织进行全蛋白TMT标记定量分析LBW与Con的蛋白表达谱,筛选低出生体重小鼠脂肪组织差异修饰蛋白,低出生体重相关差异蛋白和差异修饰蛋白的功能分析,从中筛选关键靶点和通路。结果:1样本蛋白鉴定总览在本研究中,共鉴定到了3039个蛋白,其中含有定量信息的是2633个蛋白。本研究比较了LBW组小鼠和Con组小鼠骨骼肌组织的差异表达蛋白。LBW组与Con组相比,表达下调的蛋白质为142个,表达上调的蛋白质为113个。2 LBW与Con组差异性表达蛋白的生物信息学分析2.1两组差异性表达蛋白的功能分类分析本研究中,在生物进程类的差异蛋白分析结果表明,LBW与Con组的DEPs主要参与细胞过程,单一生物组织过程,代谢功能过程和生物调控,其中代谢过程的DEPs约占12%。2.2差异性表达蛋白功能富集分析本研究中,DEPs的KEGG富集通路主要集中在脂肪酸的降解和代谢、过氧化物酶体等能量代谢通路。2.3聚类分析本研究中,在PPAR及脂肪酸代谢通路中,与Con组比较,LBW组CD36、Fabp4、ACC1、FAS表达上调,CPT1表达下调。小结:通过TMT标记的定量蛋白组技术筛选出低出生体重致成年期糖尿病及胰岛素抵抗的差异蛋白,推测脂肪酸转运通路CD36-Fabp4-PPA Rγ及脂肪酸合成及氧化通路可能是揭示其分子机制的重要线索。第四部分低出生体重导致的成年期胰岛素抵抗的分子机制目的:通过对低出生体重小鼠骨骼肌组织脂肪酸代谢相关信号通路PPAR以及AMPK通路的相关基因的m RNA和蛋白表达进行测定,进一步验证CD36-Fabp4-PPARγ、AMPK-PGC-1α-CPT1通路的功能并探究其机制,为防治胰岛素抵抗提供新的思路和干预靶点。方法:动物分组及标本采集同第二部分。通过反转录-聚合酶链反应（RT-PCR）和蛋白质免疫印迹法（Western blot）检测CD36、Fabp4、PPARγ、ACC1、FAS,AMPK、CPT1、PGC-1α、GLUT4的蛋白及分子表达水平。结果:1.小鼠骨骼肌脂肪酸转运相关基因m RNA水平及蛋白表达的比较RT-PCR检测结果显示,LBW组小鼠骨骼肌组织中CD36、Fabp4、PPARγ和m RNA的表达水平明显高于Con组小鼠（P＜0.05）。与Con组相比,LBW组小鼠骨骼肌组织中CD36、Fabp4、PPARγ的蛋白表达水平显著升高,差异有统计学差异（P＜0.05）。2.小鼠骨骼肌脂肪酸合成相关基因m RNA水平及蛋白表达的比较LBW组小鼠骨骼肌组织ACC1、FASm RNA的表达水平明显高于Con组小鼠,与Con组相比,LBW组小鼠骨骼肌组织ACC1、FAS的蛋白表达水平显著升高,差异有统计学差异（P＜0.05）。3.小鼠骨骼肌中脂肪酸的氧化及葡萄糖代谢相关基因蛋白表达的比较与Con组相比,LBW组小鼠骨骼肌组织p-AMPK/AMPK、PGC-1α、CPT1和GLUT4的蛋白表达水平显著降低,差异有统计学意义（P＜0.05）。小结:CD36-Fabp4-PPARγ和AMPK-PGC-1α-CPT1信号通路变化可能与低出生体重追赶性生长引起的胰岛素抵抗和2型糖尿病有关。结论:1.孕前BMI及孕期增重是影响新生儿出生体重的重要因素。2.低出生体重小鼠在生命早期出现追赶生长,成年后糖调节受损,出现胰岛素抵抗。3.CD36-Fabp4-PPARγ和AMPK-PGC-1α-CPT1信号通路变化可能与低出生体重追赶性生长引起的胰岛素抵抗和2型糖尿病有关。