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头颈部癌症位居全世界癌症死因顺位第八位。2006年，约有40500例新发头颈部鳞状细胞癌(squamous cell carcinoma of the headand neck，SCCHN)被确诊。SCCHN病人的生存率很低且近几十年来未见提高。尽管吸烟和饮酒是SCCHN的主要危险因素，但流行病学研究发现普通人群中SCCHN与遗传易感性相关。近期有研究表明，细胞周期控制基因和凋亡基因的基因多态性可能会影响上述易感人群。近十年来的研究表明，TP53作为一个转录因子，可以调控多个凋亡基因和细胞周期调控基因的表达。肿瘤抑制基因TP53编码一个关键的细胞成分，该成分既可以通过控制细胞周期为DNA修复提供时间，也可以通过诱导细胞凋亡的方式来维持基因组稳定性。在至少一半的人类的肿瘤中发现体细胞突变可以使TP53失活，提示TP53的功能缺失在肿瘤的发生过程中发挥重要作用。第一部分：TP53BP1和TP53基因多态性及基因-基因交互作用与头颈部鳞状细胞癌发病危险目的：在TP53调控的转录激活过程及DNA损伤应答检查点激活过程中，TP53结合蛋白1(TP53BP1)和TP53相互作用。由于烟草诱导的DNA损伤的修复不完全与头颈部鳞状细胞癌的发病危险相关，于是我们假设TP53BP1和TP53基因可能影响功能型单核苷酸多态性且对SCCHN的发病危险有协同作用。方法：我们采用病例对照研究方法，分别收集SCCHN病例组(n=818)和按年龄、性别匹配的正常对照组(n=821)的DNA样本，并进行以下基因的单核苷酸多态性的分型分析：TP53BP1(T-885G、Glu353Asp和Gln1136Lys)和TP53(Arg72Pro、PIN3和MspI)。结果：我们研究发现，在TP53BP1和TP53两种基因中，6种遗传性变异基因型与SCCHN的发病危险不存在独立的相关关系。但在TP53的罕见型纯合子(TP53Pro72Pro、TP53PIN3MM和TP53IN6MM)携带者中，同时携带TP53BP1各种罕见基因型的个体其SCCHN的发病危险显著降低且有剂量反应关系(每个基因型的趋势检验分别为P=0．024、P=0．016、P=0．016)。另外，同时携带TP53BP1基因GGC罕见单体型和TP53罕见纯合子的个体比携带P53BP1基因TCA单体型的个体其SCCHN的发病危险显著降低(TP53Pro72pro基因型的调整OR=0．48，95%CI=0．25-0．94；TP53PIN3 MM基因型的调整OR=0．17，95%CI=0．04-0．69；TP53PIN6 MM的调整OR=0．16，95%CI=0．04-0．65)。此外我们的研究也发现TP53BP1和TP53双倍型有交互作用并共同影响SCCHN发病危险(P=0．017)。结论：以上数据表明，TP53BP1变异基因型对SCCHN的保护作用主要取决于个体是否携带有TP53变异基因型或单体型。第二部分：BAX与BCL2基因的TP53结合区或应答启动子区单核苷酸多态性与头颈部鳞状细胞癌的发病危险目的：TP53作为一个核内转录因子，它可通过直接与BAX启动子区的TP53结合点结合而诱导BAX基因的表达，亦可在BCL2启动子的应答区抑制BCL2启动子驱动的转录。因此，我们假设BAX和BCL2启动子单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms，SNPs)及TP53编码区SNP可能会共同影响SCCHN的发病危险。方法：我们采用以医院为基础的病例对照研究，在美国非西班牙裔白种人中选取患有头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)的病人814例和934例为正常对照。结果：在单个基因型分析中，我们未发现BAX(-248 G＞A)、BCL2(-938C＞A)或TP53密码子72的SNPs与SCCHN发病危险存在相关关系。进一步的研究发现，当调整年龄、性别、吸烟和饮酒状况后，在分别与BAX GG基因型和结合BAX(GG+AG)基因型比较，TP53杂合子中携带有BAX AA基因型的个体其SCCHN的发病危险明显增高(相对于BAX GG基因型，OR=6．60，95%CI=1．38-31．50；相对于BAX(GG+AG)基因型，OR=6．58，95%CI=1．38-31．49)；与之相反，在同样的携带者中，与BCL2 CC基因型比较，携带有BCL2 CA罕见基因会降低SCCHN的发病危险(CA基因型的OR=0．68，95%CI=0．47-0．98；AA+CA基因型的OR=0．67，95%CI=0．48-0．95)。这种发病危险的改变可能与BCL2的抗凋亡作用和BAX的促凋亡作用有关。结论：上述数据表明SCCHN的发病危险可能与BAX和BCL2启动子区的2个SNPs有关，特别是在TP53杂合性缺失的TP53杂合子携带者中更为显著。