【摘 要】
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SPOP蛋白是SCF(Skp1、Cul1和F-box) E3连接酶家族的一员,通过泛素化修饰调节多种蛋白的稳定性及信号通路的转导,并参与调控了多种细胞生理进程。SPOP蛋白在多种癌细胞系中过
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SPOP蛋白是SCF(Skp1、Cul1和F-box) E3连接酶家族的一员,通过泛素化修饰调节多种蛋白的稳定性及信号通路的转导,并参与调控了多种细胞生理进程。SPOP蛋白在多种癌细胞系中过表达。尤其是,高达85％的肾癌细胞中都发现SPOP高表达。生物信息学和流行病学研究均提示 SPOP很可能作为以后新药研发的靶点或疾病检测的生物标志物。本文详细的介绍了目前SPOP蛋白的研究现况,构建SPOP(MATH)的原核表达系统,得到高纯度蛋白及高衍射分辨率的蛋白晶体,并在此基础上利用计算机虚拟对接(DOCK)技术从化合物库筛选出SPOP(MATH)蛋白的小分子化合物抑制剂。随后通过体外分子水平的SPR和FP实验验证计算机虚拟筛选出的化合物小分子化合物对SPOP(MATH)的抑制活性,并经过细胞 CellTiter-Blue实验进一步验证小分子化合物对肾癌细胞生长的影响。最后得到一个作用于透明肾癌细胞768-O细胞的IC50大约为50 M的一个小分子化合物,经过进一步改造优化,有可能成为 SPOP蛋白抑制剂的先导化合物。另外,本文从蛋白质结构出发,经过计算机虚拟对接,体外及细胞内活性筛选,建立了一个有效可行的E3类抑制剂的筛选方案。
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