【摘 要】
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近年来口服给药系统的构建为肝细胞癌（HCC）的治疗提供了新思路,口服给药具有方便简单,生物安全性好及患者顺从度高等优势。在众多天然口服药物载体材料中,海藻酸钙作为一种天然性多糖,具备无毒、生物相容性好及可生物降解等优势,能响应体内胃肠环境的p H变化发生溶胀将药物输送到小肠。然而,多数将海藻酸钙用作口服药物载体材料的研究局限于在小肠处在直接释放出化疗药物,仍存在化疗药物被吸收后因不具靶向功能而产生
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近年来口服给药系统的构建为肝细胞癌（HCC）的治疗提供了新思路,口服给药具有方便简单,生物安全性好及患者顺从度高等优势。在众多天然口服药物载体材料中,海藻酸钙作为一种天然性多糖,具备无毒、生物相容性好及可生物降解等优势,能响应体内胃肠环境的p H变化发生溶胀将药物输送到小肠。然而,多数将海藻酸钙用作口服药物载体材料的研究局限于在小肠处在直接释放出化疗药物,仍存在化疗药物被吸收后因不具靶向功能而产生全身毒性的问题,因此引入纳米材料作为药物载体至关重要。借助载药纳米粒子的渗透性及滞留效应（EPR）使其被动靶向到肿瘤,进一步实现p H/NIR-II响应特异性释放药物,减少对正常组织的伤害。此外,多功能纳米载体材料还能协同多种方式更有效的治疗HCC。本文设计合成了基于海藻酸钙的口服胶囊并进一步通过模拟体内胃肠环境p H变化及构建模拟肠上皮细胞的Caco-2细胞单层吸收模型,探究对口服药物的消化吸收情况。具体研究内容如下:（1）我们成功制备了DOX-Cu2-x（Mn）Se@AC胶囊。首先,通过阴离子交换法获得了集光热、芬顿活性及载药能力于一体的多功能海胆状Cu2-x（Mn）Se纳米粒子,进一步通过离子交联作用将负载DOX的Cu2-x（Mn）Se纳米粒子包裹在海藻酸钙及壳聚糖凝胶中,得到了DOX-Cu2-x（Mn）Se@AC胶囊。其中,海藻酸钙凝胶响应胃肠环境p H变化发生溶胀,在小肠处释放出负载DOX的Cu2-x（Mn）Se纳米粒子供其吸收,进一步经血液循环被动靶向到肿瘤发挥治疗作用。此外,采用不同p H的PBS模拟胃肠环境证实了胶囊可在口服后溶胀释放出负载DOX的Cu2-x（Mn）Se纳米粒子,并通过构建模拟肠上皮细胞的Caco-2细胞单层吸收模型证实负载DOX的Cu2-x（Mn）Se纳米粒子可被吸收。最终,检测口服DOX-Cu2-x（Mn）Se@AC胶囊能够协同光热-化学动力学-化疗多方式有效抑制肿瘤生长,达到治疗HCC的目的。（2）为了以简单的方法获得药物载体,我们设计使用了已经在临床上得以应用的蒙脱土（MMT）材料。首先,我们通过简单的物理剥离和超声粉碎的方法获得了MMT纳米片,其独特的片层结构为负载DOX提供了较大比表面积。进一步利用海藻酸钙凝胶特性及其与壳聚糖间作用得到了DOX-MMT@AC胶囊,海藻酸钙凝胶响应p H变化发生溶胀的特性能保护负载DOX的MMT纳米片不受胃酸破坏还能在小肠处被释放出来,壳聚糖与海藻酸钙作用增强其抵抗胃酸能力。此外,我们构建了Caco-2细胞单层吸收模型来模拟肠上皮细胞证实负载DOX的MMT纳米片可被吸收。最后,建立小鼠肝癌模型证明了口服DOX-MMT@AC胶囊能有效抑制肿瘤生长。
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