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酮洛芬(Ketoprofen)是一种苯丙酸类非甾体抗炎药衍生物,具有解热、抗炎、镇痛作用。与其它非甾体抗炎药一样,口服酮洛芬易引起胃肠道不良反应。本研究合成了两种酮洛芬酯类前体药物,通过体外水解动力学考察,筛选出适合于制备亚微乳剂的前体药物。系统的研究该前体药物的理化性质、稳定性,在此基础上成功的制备可供静脉注射的亚微乳剂,对该制剂的体内药动学行为、体内分布及药效学进行了研究,旨在探讨通过结构改造和剂型设计来提高药物疗效,降低毒副作用,拓宽药物的临床使用范围。以酮洛芬为原料,通过有机酸酯化反应合成了酮洛芬乙酸乙烯酯(KPA)和酮洛芬异丙酯(KPI)。该合成方法简单,目标化合物收率高,适合大批量生产。通过UV、IR、1H-NMR、13C-NMR及MS鉴定,确证了所合成的化合物的结构。建立了KPA和KPI体外高效液相色谱分析方法。对KPA和KPI的体外水解动力学进行了考察,结果显示,KPA表现出对体系的pH值及温度均较为敏感,在剂型制备过程中易于被催化水解。因此选择KPI进行进一步研究。KPI在不同pH条件下的溶解度及表观油水分配系数的测定结果表明,KPI在水中难溶,且受pH影响较小;LogP为4.26,具有较强的亲脂性;高温、高湿、光照实验结果表明,KPI稳定性良好;KPI在大鼠血浆及肝匀浆中的降解属酶促反应,均可迅速水解为原型药物酮洛芬,具备用作前体药物的条件。在处方前研究的基础上,采用高压均质法制备了KPI静脉注射亚微乳剂。考察了高压均质温度、压力及次数,卵磷脂的不同加入方法、载药量对亚微乳剂粒径及稳定性的影响,优化了乳化剂中卵磷脂与F68的比例和用量、油酸钠的用量,并考察了pH对亚微乳剂的影响。结果表明,乳化剂用量及卵磷脂与F68的比例等是影响亚微乳剂稳定性的主要因素。以卵磷脂—F68(2∶1)作为乳化剂,总量为1.2%时亚微乳剂稳定性较好且粒度分布均匀。确定了KPI亚微乳剂的最终处方及制备工艺为:以10%注射用大豆油为油相,乳化剂总量为1.2%(卵磷脂:F68=2:1),油酸钠0.1%,均质前调节pH至8.0,高压均质温度为40~50℃下,以800bar压力均质6~10次,充氮灌封,灭菌。以上方法制得的三批亚微乳剂的平均粒径为186.2nm,ζ电位为—30.34mv,含量为100.9%,包封率为98.8%。与稀释剂混合后考察亚微乳剂稳定性的结果显示,本品以生理盐水稀释后,ζ电位经时变化较大,提示制剂可能不稳定;以葡萄糖稀释后8h,粒径、ζ电位、包封率无显著变化。影响因素实验及长期稳定性结果显示在高温光照条件下放置10天以及在25±2℃及6±2℃条件下放置6个月本品的外观、pH、药物含量以及平均粒径、药物包封率等都没有显著变化。建立了大鼠血浆及组织匀浆中酮洛芬分析的高效液相色谱法。以自制酮洛芬溶液剂为参比制剂,考察了大鼠静脉注射KPI亚微乳剂的药动学过程,测定不同时间的血药浓度,以统计矩法计算体内药动学参数。结果表明,KPI亚微乳剂的药时曲线下面积为(903.28±240.66)μg·h/ml,为参比制剂的100.3%。两制剂的药时曲线相似,各药动学参数无显著性差异。KPI亚微乳剂静脉注射后,在大鼠肝、脾、脑中分布略高,与静脉注射酮洛芬溶液剂相比,酮洛芬在各主要组织中的分布无显著性差异。采用微渗析技术测定了大鼠静脉注射KPI亚微乳剂及酮洛芬注射液后血液及脑脊液中游离酮洛芬的浓度,以统计矩法计算游离酮洛芬的体内药动学参数。结果表明,两制剂静脉给药后,血液中游离酮洛芬的Ke分别为(0.0042±0.0004)和(0.0039±0.0003)min-1,t1/2分别为(166.36±15.72)和(180.83±16.26)min,两制剂间无显著性差异。表明前体药物在血浆中短时间内水解为原型药物。酮洛芬溶液剂静脉注射后脑脊液中酮洛芬的AUC约为KPI亚微乳剂静脉注射后2.19倍,推测可能是由于剂型原因导致这种现象的出现。急性毒性实验结果显示,小鼠静脉注射KPI亚微乳剂的LD50值为207.2mg/kg。安全性实验结果表明,KPI亚微乳剂体外不引起溶血,对家兔耳缘静脉无血管刺激性,豚鼠无过敏性;药效学实验结果表明,小鼠静脉注射给药时,KPI亚微乳剂对小鼠热板及热水致痛的镇痛效果好于或与酮洛芬相当,对由二甲苯引起的小鼠耳肿胀具有非常显著的抑制作用,效果好于等剂量阳性对照药物氢化可的松及酮洛芬。