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酮洛芬（Ketoprofen）是一种苯丙酸类非甾体抗炎药衍生物，具有解热、抗炎、镇痛作用。与其它非甾体抗炎药一样，口服酮洛芬易引起胃肠道不良反应。本研究合成了两种酮洛芬酯类前体药物，通过体外水解动力学考察，筛选出适合于制备亚微乳剂的前体药物。系统的研究该前体药物的理化性质、稳定性，在此基础上成功的制备可供静脉注射的亚微乳剂，对该制剂的体内药动学行为、体内分布及药效学进行了研究，旨在探讨通过结构改造和剂型设计来提高药物疗效，降低毒副作用，拓宽药物的临床使用范围。以酮洛芬为原料，通过有机酸酯化反应合成了酮洛芬乙酸乙烯酯（KPA）和酮洛芬异丙酯（KPI）。该合成方法简单，目标化合物收率高，适合大批量生产。通过UV、IR、1H-NMR、13C-NMR及MS鉴定，确证了所合成的化合物的结构。建立了KPA和KPI体外高效液相色谱分析方法。对KPA和KPI的体外水解动力学进行了考察，结果显示，KPA表现出对体系的pH值及温度均较为敏感，在剂型制备过程中易于被催化水解。因此选择KPI进行进一步研究。KPI在不同pH条件下的溶解度及表观油水分配系数的测定结果表明，KPI在水中难溶，且受pH影响较小；LogP为4.26，具有较强的亲脂性；高温、高湿、光照实验结果表明，KPI稳定性良好；KPI在大鼠血浆及肝匀浆中的降解属酶促反应，均可迅速水解为原型药物酮洛芬，具备用作前体药物的条件。在处方前研究的基础上，采用高压均质法制备了KPI静脉注射亚微乳剂。考察了高压均质温度、压力及次数，卵磷脂的不同加入方法、载药量对亚微乳剂粒径及稳定性的影响，优化了乳化剂中卵磷脂与F68的比例和用量、油酸钠的用量，并考察了pH对亚微乳剂的影响。结果表明，乳化剂用量及卵磷脂与F68的比例等是影响亚微乳剂稳定性的主要因素。以卵磷脂—F68（2∶1）作为乳化剂，总量为1.2％时亚微乳剂稳定性较好且粒度分布均匀。确定了KPI亚微乳剂的最终处方及制备工艺为：以10％注射用大豆油为油相，乳化剂总量为1.2％（卵磷脂：F68=2：1），油酸钠0.1％，均质前调节pH至8.0，高压均质温度为40～50℃下，以800bar压力均质6～10次，充氮灌封，灭菌。以上方法制得的三批亚微乳剂的平均粒径为186.2nm，ζ电位为—30.34mv，含量为100.9％，包封率为98.8％。与稀释剂混合后考察亚微乳剂稳定性的结果显示，本品以生理盐水稀释后，ζ电位经时变化较大，提示制剂可能不稳定；以葡萄糖稀释后8h，粒径、ζ电位、包封率无显著变化。影响因素实验及长期稳定性结果显示在高温光照条件下放置10天以及在25±2℃及6±2℃条件下放置6个月本品的外观、pH、药物含量以及平均粒径、药物包封率等都没有显著变化。建立了大鼠血浆及组织匀浆中酮洛芬分析的高效液相色谱法。以自制酮洛芬溶液剂为参比制剂，考察了大鼠静脉注射KPI亚微乳剂的药动学过程，测定不同时间的血药浓度，以统计矩法计算体内药动学参数。结果表明，KPI亚微乳剂的药时曲线下面积为（903.28±240.66）μg·h／ml，为参比制剂的100.3％。两制剂的药时曲线相似，各药动学参数无显著性差异。KPI亚微乳剂静脉注射后，在大鼠肝、脾、脑中分布略高，与静脉注射酮洛芬溶液剂相比，酮洛芬在各主要组织中的分布无显著性差异。采用微渗析技术测定了大鼠静脉注射KPI亚微乳剂及酮洛芬注射液后血液及脑脊液中游离酮洛芬的浓度，以统计矩法计算游离酮洛芬的体内药动学参数。结果表明，两制剂静脉给药后，血液中游离酮洛芬的Ke分别为（0.0042±0.0004）和（0.0039±0.0003）min-1，t1／2分别为（166.36±15.72）和（180.83±16.26）min，两制剂间无显著性差异。表明前体药物在血浆中短时间内水解为原型药物。酮洛芬溶液剂静脉注射后脑脊液中酮洛芬的AUC约为KPI亚微乳剂静脉注射后2.19倍，推测可能是由于剂型原因导致这种现象的出现。急性毒性实验结果显示，小鼠静脉注射KPI亚微乳剂的LD50值为207.2mg／kg。安全性实验结果表明，KPI亚微乳剂体外不引起溶血，对家兔耳缘静脉无血管刺激性，豚鼠无过敏性；药效学实验结果表明，小鼠静脉注射给药时，KPI亚微乳剂对小鼠热板及热水致痛的镇痛效果好于或与酮洛芬相当，对由二甲苯引起的小鼠耳肿胀具有非常显著的抑制作用，效果好于等剂量阳性对照药物氢化可的松及酮洛芬。