近年来我国乳腺癌的发病率逐年上升，发病年龄逐渐年轻化，乳腺癌已成为严重威胁女性健康的重大疾病。化疗是临床乳腺癌治疗韵主要手段之一，但是化疗往往会产生肿瘤耐药，导致乳腺癌化疗的失败。纳米载药系统利用小尺寸效应或相关修饰，有望克服肿瘤耐药，但纳米载体进入体内后，需要面临克服网状内皮系统吞噬、实现高效瘤内蓄积、跨越致密细胞外基质进入肿瘤深部和被肿瘤细胞内化并释放包载的药物等多重生理屏障，传统纳米载药系统很难同时满足上述多种要求，严重限制其治疗效果。肿瘤酸敏感纳米载药系统能够在肿瘤组织或肿瘤细胞内特异的酸环境中激活，显著增加药物的肿瘤蓄积和胞内释放。渗透性靶向分子的修饰，也可以有效促进纳米粒的肿瘤渗透，但靶向分子修饰可能会增加纳米粒被网状内皮系统(RES)清除和与正常组织非特异性结合的风险，因此，在实现高效肿瘤渗透的同时避免RES清除对纳米载药系统至关重要。近年来，光治疗包括光动力治疗(PDT)和光热治疗(PTT)通过产生活性氧(ROS)或者光热效应，能够破坏瘤周血管和降解细胞外基质，促进药物肿瘤渗透或直接杀死肿瘤细胞，为克服肿瘤耐药提供了新的思路。　　本文合成了一种二氢卟吩e6（Chlorin e6，Ce6）修饰的聚乙二醇-聚（甲基丙烯酸二异丙胺基乙酯-甲基丙烯酸羟乙酯）(mPEG113-b-P(DPA45-r-HEMA3-Ce6)，PDPC)两嵌段共聚物和普朗尼克共聚物P85偶联阿霉素的大分子前药PDOX，并通过共组装方式构建了纳米胶束PDOX/PDPC，初步评价其细胞内酸激活肿瘤成像、胞内药物释放、以及化疗、PDT和PTT协同治疗耐药性乳腺癌的效果。在此基础上，为了进一步提高纳米载药系统肿瘤主动识别能力和促进药物的肿瘤深部渗透，本文还合成了二氢卟吩e6(Ce6)修饰聚乙二醇-聚甲基丙烯酸六亚甲二胺基乙酯(mPEG113-b-P(HMA40-r-HEA5-Ce6)，PHMA)两嵌段共聚物和iRGD靶向肽修饰的阿霉素大分子前药iPDOX，并通过共组装方式构建了肿瘤微酸环境激活靶向分子呈递纳米载药系统iPAPD，初步评价了其肿瘤微酸环境激活靶向分子呈递、高效肿瘤蓄积、药物肿瘤深部渗透和体内外克服乳腺癌耐药的效果。　　首先，通过超声沉淀法制备了包载PDOX和PDPC的纳米胶束PDOX/PDPC，PDOX/PDPC为球形纳米颗粒，粒径均一，为31.5±3.0nm，Ce6和DOX的载药量均为4％。在体循环中，胶束能保持稳定，Ce6的荧光和光动力活性均被淬灭;而当胶束通过EPR效应到达肿瘤组织并进入肿瘤细胞内时，在酸性溶酶体中(pH≤6.2)，胶束能够被特异性地激活，迅速发生解离，与pH7.4时相比，Ce6的荧光强度显著增加，可以进行肿瘤特异的荧光成像。同时，PDOX/PDPC还能实现肿瘤光声成像和细胞内酸激活磁共振成像，大幅提高光动力治疗的准确性。在肿瘤细胞酸性溶酶体中，胶束的光动力活性也被激活，在655nm激光的照射下，胶束能够产生ROS实现对肿瘤的光动力治疗;产生的ROS也能够促进DOX的溶酶体逃逸和肿瘤扩散，增强DOX对肿瘤的化疗作用。在655nm激光的照射下，PDOX/PDPC胶束还能介导高效的光热转化，发挥肿瘤特异的光热治疗。最终在MCF-7/ADR耐药性乳腺癌裸鼠皮下瘤模型中，PDOX/PDPC胶束显著抑制MCF-7/ADR肿瘤的生长。实验终止后，PDOX/PDPC和PDPC组裸鼠的主要组织脏器没有出现明显的病理损伤和炎症反应，表明PDOX/PDPC和PDPC胶束具有良好的生物相容性。　　为了进一步提高胶束的肿瘤主动识别能力和促进药物的肿瘤深部渗透，本文设计和构建了肿瘤微酸环境激活靶向分子呈递纳米载药系统iPAPD。通过超声沉淀法制备了同时包载PHMA和iPDOX的胶束iPAPD，在pH7.4时，iPAPD为粒径均一的球形纳米颗粒，粒径在34±2.0nm，PHMA的PEG外壳能够有效屏蔽iRGD靶向分子。而当pH≤6.8时，PHMA能够迅速发生解离，释放的阿霉素前药进行二次组装形成粒径较大胶束(150±12nm)并暴露iRGD分子，可滞留在瘤体内部，防止血流洗脱。在体循坏中，PEG对iRGD分子的屏蔽作用，能够有效提高iPAPD胶束的体循环时间。通过EPR效应，iPAPD胶束能够有效分布到肿瘤部位，在肿瘤微酸环境中，胶束能够被特异性地激活，暴露iRGD靶向分子。与无靶向分子的PAPD胶束相比，荷瘤鼠尾静脉给药24h后，iPAPD组裸鼠肿瘤部位的荧光强度是PAPD组的2倍，表明iPAPD胶束能够显著增加药物的肿瘤蓄积。在肿瘤微酸环境中，胶束的荧光活性也被特异性激活，与pH7.4时相比，Ce6的荧光强度显著增加，可用于肿瘤特异的荧光成像。通过肿瘤组织冷冻切片和对肿瘤血管内皮标志物CD31的免疫荧光染色，我们发现iPAPD胶束能够有效促进药物溢出肿瘤血管，随后在影像引导的655nm激光照射下，iPAPD胶束能够产生大量的ROS，进一步促进了药物的肿瘤渗透。在MCF-7/ADR耐药性乳腺癌裸鼠皮下瘤模型中，iPAPD显著抑制了MCF-7/ADR肿瘤的生长，实验终止后，iPAPD组裸鼠的主要脏器没有出现明显的病理损伤和炎症反应，表明iPAPD具有良好的生物相容性。iPAPD肿瘤微酸环境激活的纳米递药系统，提高了肿瘤治疗的精确性，在肿瘤治疗领域具有潜力。　　以上研究结果表明，基于肿瘤酸激活的纳米载药系统，能够实现精准的肿瘤成像，在肿瘤影像的引导下，PDOX/PDPC和iPAPD胶束可以协同光治疗和化疗，实现对耐药性乳腺癌的精准治疗，在克服乳腺癌耐药的治疗中具有良好的应用前景。