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研究背景 血脂紊乱是冠心病(coronary heart disease, CHD)的最重要的危险因素之一。通常首选控制饮食和改变不良生活方式来调节血脂水平,但对于糖尿病、癌症等心血管病高危人群应选用调脂药物进行治疗。目前,他汀类药物被广泛用于临床且具有高效的调脂作用。机制研究表明,他汀类药物通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶还原酶来减少胆固醇的合成,胆固醇合成的减少可有效降低血脂水平,进而减少心血管疾病风险。临床实践证明,尽管他汀类药物高效且患者耐受性好,但不同遗传背景的个体之间存在疗效差异。有机阴离子转运体OATP1B1主要存在于人体肝脏的基底膜外侧,并将多种内源性和外源性物质(包括他汀类药物等)由血液转运至肝细胞内,编码基因是SLCO1B1。因此,人群内药物反应个体差异可能由SLCO1B1的基因多态性改变OATP1B1的转运功能引起。经研究发现,SLCO1B1具有很高的遗传变异性,目前已发现其多个具有功能意义的突变位点,尤其是521T>C和388A>G研究得最多且结论具有争议,需要进一步探讨。本研究拟对已公开发表的SLCO1B1基因多态性与他汀类药物疗效的相关研究结果进行系统评价和Meta分析,以期得出SLCO1B1基因521T>C和388A>G多态性与他汀类药物疗效相关性的结论,为基础研究的选题和临床个体化用药提供参考。目的探讨SLCO1B1基因521T>C和388A>G多态性与他汀类药物疗效的关系,为基础研究选题和临床个体化用药提供参考。方法计算机检索四个常用英文数据库：PubMed, Web of Science, Embase, Cochrance Library。以‘"HMG-CoA reductase inhibitor", "statin", "simvastatin", "lovastatin", "fluvastatin", "atorvastatin", "pravastatin", "rosuvastatin", "cerivastatin", "mevastatin", "SLCO1B1"为英文检索词,检索词间除‘"SLCO1B1"’外用“or"连接,再用“and"与"SLCO1B1"连接。检索时间均从建库至2014年3月5日。按照严格的纳入和排除标准对纳入研究进行筛选。纳入标准：：①研究SLCO1B1基因多态性与他汀类药物疗效的相关研究；②研究对SLCO1B1基因521T>C和388A>G多态性进行了测试；③研究报道了用药前后LDL-C, HDL-C, TG或TC四者之一的改变百分比；④结果表达为M±SD,或文中有相关信息可以计算出M和SD；⑤语言限定为英语。排除标准：①动物、细胞试验；②综述、会议摘要、评论性研究；③无法提供有效数据的研究；④重复发表的研究。采用NOS (Newcastle-Ottawa Scale, NOS)评价标准进行质量评价。统计分析通过RevMan 5.2和Stata 12.0软件实现。结果共纳入13篇文献包括7079名研究对象。总的Meta分析中,LDL-C, TC, TG和HDL-C的改变在四种基因模型下,差异均无统计学意义。对于521T>C多态性与他汀降低LDL-C的疗效的关系进行若干晋级分析,结果分别如下：按治疗时间长短进行亚组分析,结果显示以下三种基因模型中差异有统计学意义：显性模型(CC+TC vs. TT:MD=1.44,95% CI:0.25-2.64, P=0.02),隐形模型(CC vs. TT+TC:MD=3.31,95% CI:0.09-6.54, P=0.04),纯合子模型(CC vs. TT:MD=3.68,95% CI:0.42-6.94, P=0.03)。杂合子模型中差异无统计学意义(TC vs. TT:MD=2.00,95% CI:-9.16-13.16, P=0.73)。按种族进行亚组分析,结果显示以下三种基因模型中差异有统计学意义：显性模型(CC+TC vs. TT:MD=1.25,95% CI:0.36-2.14, P=0.006),隐形模型(CC vs. TT+TC:MD=2.83,95% CI:0.26-5.41, P=0.03),纯合子模型(CC vs. TT:MD=3.33,95% CI:0.67-5.99, P=0.01)。杂合子模型中差异无统计学意义(TC vs. TT:MD=1.25,95% CI:-3.09-5.60, P=0.57)。按他汀剂量进行亚组分析,结果显示以下三种基因模型中差异有统计学意义：显性模型(CC+TC vs. TT:MD=1.48,95% CI:0.27-2.69, P=0.02),隐形模型(CC vs. TT+TC:MD= 3.76,95% CI:0.42-7.09, P=0.02),纯合子模型(CC vs. TT:MD=4.13,95% CI:0.77-7.49, P=0.02)。杂合子模型中差异无统计学意义(TC vs. TT:MD=7.93,95% CI:-6.76-22.62,P=0.29)。按他汀种类进行亚组分析,结果显示以下三种基因模型中差异有统计学意义：显性模型(CC+TC vs. TT:MD=1.46,95% CI:0.25-2.66, P=0.02),隐形模型(CC vs. TT+TC:MD= 3.64,95% CI:0.50-6.78, P=0.02),纯合子模型(CC vs. TT:MD=4.01,95% CI:0.75-7.26, P=0.02)。杂合子模型中差异无统计学意义(TC vs. TT:MD=3.38,95% CI:-2.36-9.11,P=0.25)。按基因分型方法进行亚组分析,结果显示以下两种基因模型中差异有统计学意义：显性模型(CC+TC vs. TT:MD=1.24,95% CI:0.20-2.29, P=0.02),纯合子模型(CC vs. TT:MD=2.15,95% CI:0.09-4.22, P=0.04)。在以下两基因模型中差异无统计学意义：隐性模型(CC vs. TT+TC: MD= 1.83,95% CI:-0.16-3.82, P=0.07),杂合子模型(TC vs. TT: MD=0.60,95% CI:-1.62-2.82, P=0.60)。对于388A>G基因位点的总体分析和亚组分析结果显示：LDL-C, TC, TG和HDL-C的改变在四种基因模型下,差异均无统计学意义。结论本研究结果表明,尚不能认为SLCO1B1基因521T>C和388A>G多态性和他汀类药物疗效有关联。亚组分析结果提示,他汀降低LDL-C疗效与521T>C多态性有关联,含有C等位基因的基因型对长期疗效、非亚洲人群、40 mg/d剂量、普伐他汀的疗效弱于野生型。Taqman基因分型方法对二者关联可能会有影响。