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猪去氧胆酸(HDCA)主要是从猪胆汁中提取的一种胆烷酸,具有含量高、来源广及廉价易得等优点。以猪去氧胆酸合成高价值的鹅去氧胆酸、α-鼠胆酸及胆酸衍生物,具有原料来源广泛、立体选择性好、路线短、收率高、对环境友好等优势,且对鹅去氧胆酸(CDCA)、α-鼠胆酸(α-MCA)和生化产品的研发具有重要意义。本文以猪去氧胆酸开展了鹅去氧胆酸、α-鼠胆酸及两种不同胆酸衍生物的合成研究及生物活性评价。主要包括以下几个方面:1、简单介绍了胆酸类化合物的结构、性质、生理功能、药理活性、临床应用、鹅去氧胆酸及α-鼠胆酸前期合成的研究进展及法尼醇X受体(FXR)与胆酸类化合物的相互作用;2、探索了由猪去氧胆酸合成鹅去氧胆酸的合成路线。以猪去氧胆酸为原料,经过侧链羧基甲酯化、C-6位羟基选择性氧化、C-7位羟基化、C-6位羰基还原亚甲基化、水解7步反应合成了目标产物鹅去氧胆酸,总收率10.7%,该合成路线具有原料易得,分离纯化简单,操作简便等优点。对本路线中的三步关键反应开展研究:1)中间体H2到H3的选择性氧化,确定氧化剂2-碘酰基苯甲酸(IBX)可以单一选择性氧化H2的C-6位羟基获得H3;2)中间体H3到H5的C-7位羟基化,经过Rubottom氧化可在H3的C-7位引入羟基且C-5位氢构型保持不变,获得H5;3)中间体H5到H7的C-6位羰基还原亚甲基化,利用苯磺酰肼与中间体H5中C-6位羰基反应成腙再还原为亚甲基,获得H7。3、探索了由猪去氧胆酸合成α-鼠胆酸的合成路线。采用了类似于由猪去氧胆酸合成鹅去氧胆酸的合成路线,经过侧链羧基甲酯化、C-6位羟基选择性氧化、C-7位羟基化、C-6位羰基还原羟基化、水解6步反应合成了目标产物α-鼠胆酸,总收率28.9%。该路线具有条件温和、操作简单、步骤较短、收率较高等优点。4、基于由猪去氧胆酸合成鹅去氧胆酸和α-鼠胆酸的合成路线探索,为了开发高活性胆酸衍生物和生化研究标准品,设计合成了两个胆酸类似物并进行了生物评价。以猪去氧胆酸为原料,考察不同羟基氧化对活性的影响,设计合成了胆酸类似物N1和H1,其中N1通过单晶结构确定了绝对构型。在化合物N1的合成过程,对本路线中的两步关键反应开展研究:1)中间体N4到N5的C-7位羟基化,经过中间体N4结构中C-6位羰基的α-溴代再水解,获得N5;2)中间体N5到N7的C-6位羰基还原亚甲基化,利用对甲苯磺酰肼与中间体N5中C-6位羰基反应成腙再还原为亚甲基,获得N7。在化合物H1的合成过程,关键中间体H11是由H9经过羰基的α-溴代再水解合成的,且其结构通过单晶结构确定了绝对构型,并发现H11结构中H-5的构型由β型翻转为α型,文中对该反应进行了机理讨论,符合法沃斯基重排(Favorski rearrangement)。对所得胆酸类似物N1和H1进行了法尼醇X受体(FXR)的激动活性研究,细胞实验表明化合物N1和H1对FXR受体均无激动活性。以上所有合成的化合物均通过核磁共振(NMR)、高分辨质谱(HRMS)等光谱方法进行了结构确认。部分关键中间体和终产物的结构通过单晶结构得以进一步确认。