高同型半胱氨酸血症(Hyperhomocysteine, HHcy)是指血清中同型半胱氨酸(homocysteine, Hcy)浓度高于10μmol/L。我国学者将伴有血清Hcy水平升高的原发性高血压称为′H型μ高血压。我国约有1.5亿人患′H型μ高血压，其发病率远高于国外。HHcy与高血压具有协同危害作用，HHcy加重了高血压对靶器官的损害。近年临床研究表明，血清Hcy的水平与高血压左室肥厚有密切的关系，但尚未有确切的证据显示血清Hcy水平的升高与高血压左室肥厚的发生发展有直接相关性。高Hcy的致病途径复杂，多种分子机制包括内皮细胞功能障碍、血管平滑肌细胞增生、血小板凝聚、胰岛素抵抗、促凝及抗凝机制失衡等可能参与了冠心病、动脉粥样硬化、高血压、脑卒中等相关心脑血管疾病的发生发展，但高Hcy对高血压左室肥厚影响的分子机制研究甚少。本课题组以往研究证实，内质网应激(Endoplasmic ReticulumStress，ERS)为高血压所致左室肥厚的分子机制之一。多种原因所致外周小动脉收缩，血压升高，心脏压力负荷增加，触发心肌细胞ERS，ERS保护因子GRP78、GRP94等与应激促凋亡因子CHOP、caspase12等表达失衡，持久剧烈的应激导致促凋亡因子表达占优势，介导心肌细胞肥大凋亡，临床上最终出现左室肥厚。然而，ERS是否为HHcy对高血压左室肥厚作用的分子机制之一尚未可知。依那普利叶酸片（简称依叶片）是二代血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)与叶酸以10mg/0.8mg配制的新型复合制剂，临床上用于治疗伴有HHcy的原发性高血压患者。依那普利主要通过抑制RAS系统产生降压作用，叶酸能够促进Hcy甲基化过程，降低血清Hcy。研究表明，依叶片不仅降低血压及血清Hcy水平，还能降低相关心血管不良事件的发生率。但其对伴HHcy的高血压左室肥厚的干预效果及干预机制目前尚不清楚。基于上述研究状况，本实验将采用腹主动脉缩窄术及高蛋氨酸饮食建立高血压伴HHcy大鼠模型，并使用依那普利叶酸片进行干预治疗。通过采用一系列的检测方法以及检测指标来探讨HHcy是否加重高血压左室肥厚以及ERS是否为其致病的分子生物学机制之一；依叶片能否有效改善伴有HHcy的高血压左室肥厚并探讨其作用的分子生物学机制。通过本研究以期为′H型μ高血压对靶器官心脏损害的防治提供新的理论依据及策略，从而降低′H型μ高血压的危害性。研究方法本研究采用腹主动脉缩窄术制备高血压大鼠模型，手术2周末择取收缩压（Systolic blood pressure, SBP）±140mmHg的高血压大鼠为研究对象，随机分为对照组、高蛋氨酸组和依叶片组，各组又分为4周及8周亚组。通过使用无创大鼠尾动脉血压测定分析系统测定大鼠SBP；Hcy检测仪检测大鼠血清Hcy浓度；称取大鼠体质量、全心质量及左心质量，计算左心质量/体质量及左心质量/全心质量；HE染色观察大鼠心肌组织的形态学改变；通过Western blot和免疫组化观察大鼠心肌细胞GRP78和CHOP表达的变化。研究结果①4周时，高蛋氨酸组大鼠SBP略高于对照组，但两组间差异无统计学意义（P＞0.05）；与高蛋氨酸组相比，依叶片组大鼠SBP明显降低（P＜0.05）。8周时，高蛋氨酸组SBP明显高于对照组（P＜0.05）；与高蛋氨酸组相比，依叶片组大鼠SBP显著降低（P＜0.01）。②随喂养时间的增长，高蛋氨酸组大鼠血清Hcy浓度逐渐增高，而对照组大鼠血清Hcy浓度未见明显升高，两组4周、8周亚组间相比有显著差异（P＜0.01）；与高蛋氨酸组4周、8周亚组相比，依叶片组相应亚组大鼠血清Hcy浓度均显著降低（P＜0.01）。③对照组及高蛋氨酸组4周、8周亚组HWI和LVWI均有明显增高，且高蛋氨酸组两亚组HWI和LVWI增高较对照组相应亚组更为明显（P＜0.05）；与高蛋氨酸组4周、8周亚组相比，依叶片组相应亚组HWI和LVWI均明显降低（P＜0.05）。④对照组及高蛋氨酸组大鼠心肌细胞GRP78表达随应激时间的增长而降低，高蛋氨酸组4周、8周亚组大鼠心肌细胞GRP78表达均高于对照组相应亚组（P＜0.05）；依叶片组4周、8周亚组大鼠心肌细胞GRP78表达明显低于高蛋氨酸组相应亚组（P＜0.05）；⑤对照组及高蛋氨酸组大鼠心肌细胞CHOP表达随应激时间的增长而升高，高蛋氨酸组4周、8周亚组大鼠心肌细胞CHOP表达均明显高于对照组相应亚组（P＜0.05）；依叶片组4周、8周亚组大鼠心肌细胞CHOP表达均明显低于高蛋氨酸组相应亚组（P＜0.05）；研究结论心脏压力过负荷触发大鼠心肌细胞ERS，而血清高浓度Hcy使心肌细胞ERS加重，早期即导致ERS保护因子GRP78和促凋亡因子CHOP表达失衡，CHOP表达占优势，介导心肌细胞肥大凋亡，最终引起左室肥厚程度加重；依那普利叶酸片有效降压及降低血清Hcy浓度，减轻心肌细胞ERS，表现为应激相关因子GRP78和CHOP表达明显减少，从而保护心肌细胞，有效逆转左室肥厚。故认为HHcy加重高血压左室肥厚，ERS可能是其致病的分子生物学机制之一；依那普利叶酸片通过抑制ERS保护心肌细胞，有效改善左室肥厚。