目的：　　建立大鼠生物样本中辛伐他汀的LC-MS/MS测定方法。研究长、短期服用辣椒素（CAP）对大鼠体内辛伐他汀动力学影响，进一步借助离体超滤模型—在体胆总管置管引流模型—整体动物处置模型，从三个层面系统地考察CAP对辛伐他汀在大鼠体内的处置过程的影响作用。并分析其关键代谢酶与转运体表达水平的变化，探讨影响辛伐他汀体内处置的调控机制。以期为辛伐他汀及相关药物的合理应用提供参考，并为这类复杂的食物—药物相互作用研究提供依据与思路。　　方法：　　采用LC-MS/MS法对大鼠生物样本（血浆、血浆超滤液、组织匀浆及胆汁）中辛伐他汀的含量进行测定分析。采用Agilent1200液相色谱仪，检测器为API4000型三重四极杆串联质谱仪；色谱柱为Welch Ultimate(R)XB-C18column(2.1×100mm），以0.1%甲酸水∶乙腈（12∶88，v/v）为流动相，洛伐他汀为内标，流速为：0.3mL·min-1。　　通过整体动物联合给药实验，分别在连续1天和7天灌服3，8mg·kg-1的CAP后，静脉给予8mg·kg-1的辛伐他汀，运用药动学软件DAS计算辛伐他汀药动学参数，并对各组间的药动学参数进行统计分析，分析CAP对辛伐他汀体内血药浓度的影响；运用超滤法结合LC-MS/MS法对未加和加入CAP后辛伐他汀与大鼠蛋白结合率进行测定，考察了CAP对辛伐他汀大鼠血浆蛋白结合率影响；同时，通过LC-MS/MS法测定连续7天灌服不同剂量的CAP后，各个组织中辛伐他汀分布浓度变化，考察了CAP对辛伐他汀组织分布的影响；进一步，通过构建大鼠胆总管置管引流模型，收集不同处理组各时间段内大鼠胆汁，计算分析胆汁排泄体积与辛伐他汀累积排泄量的变化，探究了CAP对辛伐他汀胆汁排泄的影响；最后采用RT-PCR与Western Blot分析技术，研究了CAP对涉及辛伐他汀肝脏处置的相关酶与转运体的表达的影响。本课题通过离体、在体和整体的研究模型，分别从多个层面研究了CAP对辛伐他汀在大鼠体内处置的影响与作用机制。　　结果：　　单次给予3，8mg·kg-1剂量的CAP后，两剂量CAP组中大鼠体内辛伐他汀的药动学参数相对于对照组无显著性变化（P＞0.05）。在对大鼠连续7天灌胃给予3，8mg·kg-1的CAP后，与对照组相比，两剂量CAP组中静脉注射的辛伐他汀的AUC(0-t)与AUC（0-∞）显著降低，CL皆明显升高（P＜0.05）。通过与灌服1天CAP预处理组相比，连续7天灌胃给予3，8mg·kg-1剂量的CAP能显著降低辛伐他汀的体内暴露量，差异有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）。同时，诱导组在其灌服给予地塞米松的第1天与第7天皆可明显促进辛伐他汀在大鼠体内的消除过程，表现为辛伐他汀的AUC(0-t)与AUC(0-∞)显著降低，而CL明显增加（P＜0.05）。　　在体外血浆蛋白结合率测定实验中，通过超滤法测得在0.2，0.5，1μg·mL-1质量浓度下辛伐他汀与大鼠血浆的蛋白结合率分别为：(97.73±0.24)%，(96.75±2.58)和(96.23±0.81)%；当合并加入CAP后，血浆蛋白结合率分别下降至：(93.97±0.96)%，(92.76±1.89)%，(92.05±0.58)%，同时使得游离的药物浓度分别增加了1.66，1.23，1.11倍，差异具有统计学意义（P＜0.01）。组织分布的实验结果提示，辛伐他汀在大鼠体内主要分布于小肠、肝、肾脏与脂肪组织，灌服两剂量的CAP并不影响辛伐他汀在不同组织中的浓度分布次序。两个剂量的CAP组大鼠的肝脏中辛伐他汀含量较对照组有所增加，并在1.5h时存在显著性差异（P＜0.05）。　　通过胆管置管实验发现，连续7天给予3，8mg·kg-1的CAP能够增加大鼠胆汁的排泄体积，其在6h内的胆汁累积排泄体积分别较对照组增加了39.51%、28.07%；且能够显著促进辛伐他汀胆汁排泄量，在6h内分别较对照组增加了96.01%、128.06%，具有显著性差异（P＜0.05）。并且，RT-PCR与Western Blot实验结果显示，两个剂量的CAP能显著增加Ugt1a1、Abcb11与Abcc3的基因与蛋白表达，其中Ugt1a1、Abcb11与Abcc3的mRNA表达量，分别是对照组的2.87倍和2.42倍、2.88倍和2.13倍、3.01倍和2.78倍；蛋白表达量分别是对照组的1.57倍与1.78倍、3.22倍与4.98倍、1.85倍与2.65倍。　　结论：　　连续7天对大鼠灌服CAP能够显著地降低辛伐他汀的血浆中的暴露量。体外血浆蛋白结合率实验与体内组织分布实验结果提示，CAP可能通过降低辛伐他汀与大鼠血浆的蛋白结合率，显著增加可供转运的游离态药物的比率，从而促进其肝脏摄取，使得肝脏分布含量升高；并且CAP通过促进肝脏中Ugt1a1、Abcb11与Abcc3基因与蛋白的表达，进而增加辛伐他汀的肝脏代谢与其胆汁累积排泄量。最终，CAP可能通过多个层面的多个因素的综合“浄效应”导致辛伐他汀在大鼠血浆中浓度显著降低。本研究较为全面地探索了CAP对辛伐他汀在体内多个处置环节的影响，初步确认了CAP对辛伐他汀药代动力学影响的原因，将为临床合理应用辛伐他汀和避免这类食物-药物导致的不良反应提供借鉴与依据。