糖尿病(DM, diabetes mellitus)是一组以长期高血糖为主要特征的代谢综合征,由于胰岛素缺乏和(或)胰岛素生物作用障碍导致糖代谢紊乱,同时伴有脂肪、蛋白质、水、电解质等代谢障碍,并可并发眼、肾、神经、心血管等多脏器的慢性损害性疾病。糖尿病也是当前威胁全球人类健康的最重要的非传染性疾病之一,根据国际糖尿病联盟(IDF)统计,2011年全球糖尿病患者人数已达3.7亿,到2030年全球将有近5.5亿糖尿病患者,其中80%在发展中国家。2010年,中国国家疾病控制中心和中华医学会内分泌学分会调查了中国18岁以上人群糖尿病的患病情况,应用WHO 1999年的诊断标准显示糖尿病患病率为9.7%,再次证实我国可能已成为世界上糖尿病患病人数最多的国家,若同时以糖化血红蛋白(HbA1c)≥6.5%作为糖尿病诊断标准,则其患病率为11.6%。糖尿病可分为1型、2型和成人迟发性自身免疫性糖尿病(LADA),其中2型糖尿病约占95%以上。2型糖尿病的主要特征是由于β细胞代偿不足导致慢性胰岛素抵抗。生活方式干预是2型糖尿病的基础治疗措施,应贯穿于糖尿病治疗的始终。如果单纯生活方式不能使血糖控制达标,应开始药物治疗。高血糖的药物治疗多基于纠正导致人类血糖升高的两个主要病理生理改变——胰岛素受体和胰岛素分泌受损。根据作用效果的不同,口服降糖药可分为主要以促进胰岛素分泌为主要作用的药物(磺脲类、格列奈类、DPP-4抑制剂)和通过其他机制降低血糖的药物(双胍类、噻唑烷二酮类、α一糖苷酶抑制剂)。英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)显示,在肥胖型(定义为>120%理想体重)糖尿病患者的治疗中,二甲双胍与磺脲类药物相比较,在血糖控制方面疗效无明显差异,但二甲双胍引起的患者体重增加幅度更小,应用二甲双胍可以更好的预防动脉疾病的进展,并且低血糖事件更少1.2。这些证据为将该药作为所有超重甚至很可能是所有T2DM患者的基础用药提供了支持5。2006年,美国糖尿病协会(ADA)和欧洲糖尿病研究协会(EASD)发表了一项共识,无论患者为肥胖/超重还是正常体重,推荐将二甲双胍作为确诊T2DM的患者的初始治疗以及各阶段T2DM的治疗3。而且,大多数近期发表的糖尿病管理指南都提出了类似的建议,例如：ADA(2007),国际糖尿病联盟(IDF)(2005)和NICE(2002)等。因此,二甲双胍在肥胖型T2DM个体中是公认的一线治疗药物。但是,在亚太国家,IDF西太平洋地区指南与全球IDF指南的观点并不完全一致,即推荐二甲双胍作为肥胖和超重患者的一线治疗,但在一些国家中同时推荐作为非肥胖患者的一线治疗。中国糖尿病管理指南(2010)中,二甲双胍仅被推荐作为作为肥胖和超重T2DM患者的唯一首选。在正常体重的T2DM患者中,二甲双胍被视为一线治疗的三种选择之一,其他选择是噻唑烷二酮类,磺脲类或格列奈类和α-葡萄糖苷酶抑制剂。因此,中国指南(2010)与全球指南不同,导致中国正常体重患者中二甲双胍的一线应用只占中国所有T2DM患者的16%。因此,我们需要研究二甲双胍在中国正常体重T2DM患者的疗效,以期让更多患者获益。另一方面,中国指南中对正常体重(BMI<24kg/m2),超重(BMI≥24kg/m2且BMI<28 kg/m2)和肥胖(BMI≥28kg/m2)的定义与全球定义(正常体重是BMI≤26 kg/m2,超重BMI26-30kg/m2,肥胖BMI≥30kg/m2)不同。根据中国对正常体重/超重／肥胖的定义,中国T2DM患者BMI分布模式显示,约30%患者为正常体重。人群差异和BMI分组的不同,是否会导致中国不同体重T2DM患者的疗效不一致?需要我们进一步研究。另外,二甲双胍的安全性问题也受到广泛关注。在国内外均有大量关于二甲双胍不良反应的报道。在已有的报道中,消化道不良反应最为常见,主要表现为食欲下降、恶心、呕吐、口干、口苦、口内有金属味、腹胀、腹泻等,0.6%使用二甲双胍缓释片的患者由于腹泻导致停止研究用药。其次是维生素B缺乏。乳酸性酸中毒是最严重的不良反应之一,老年人,或者年龄虽然不太大,但心血管、肺、肝、肾有问题的糖尿病患者,由于体内缺氧,乳酸的生成增多,而其代谢、清除发生障碍,容易发生乳酸性酸中毒。与其他降糖药物不同,二甲双胍单用通常不会引起低血糖,低血糖不良反应通常发生在与口服磺脲类及胰岛素联用的情况下。而其他不良反应包括剥脱性皮炎,脱发,消化性溃疡,转氨酶升高,精神异常,室性早搏,和肾损伤等也比较少见。但是,在国内已有的不良反应报道中,多为个案报道、文献分析,以及与其他降糖药物联合应用的不良反应研究,全球范围内,安慰剂和二甲双胍缓释片对照研究中,781名患者服用了二甲双胍缓释片,195名患者服用安慰剂。治疗组患者中报告的不良反应超过15%。而国内未见临床关于二甲双胍单药治疗对照试验的研究。显然,单个病历报道和汇总单个病例报道的文献分析,并不能替代临床对照研究。本研究旨在按照BMI分组,对二甲双胍在不同体重指数患者的安全性进行研究,并对整体人群安全性进行分析。研究方法1、选2010年7月年至2013年12月本院收治的新诊断2型糖尿病(T2DM)患者为研究对象。所有患者对本研究完全知情并自愿参加本研究。根据BMI指标分层,将患者分为3组,正常体重组(BMI≥18.5kg/m2且BMI<24kg/m2),超重组(BMI≥24kg/m2且BMI<28 kg/m2)和肥胖组(BMI≥28kg/m2)。入组前采集主要指标有：患者的体重,体重指数,空腹血糖,糖化血红蛋白(HbA1c)作为基线水平。入选研究的受试者将服用16周的格华止缓释片。口服,每天一次,起始剂量为500 mg/天,每周增加500 mg,一直增加到1500 mg／天,除非受试者不耐受或发生低血糖。第4周及以后,如果FPG>7.0mmol/L (126 mg/dL)[10],每天的最大剂量可以为2000 mg/天。按照BMI分组情况,比较各组第16周时HbA1c、空腹血糖、BMI与基线的变化。2、凡符合第一部分入选标准,不符合排除标准,且至少接受一次治疗,并有安全性指标记录的受试者,均纳入安全性评价。不良事件可以通过自发报告或者通过对受试者公开提问、检查或者评估而获得。以表格形式介绍所有患者,以及根据基线BMI分类的各亚组治疗中不良事件的发生率。并按照BMI基线亚组和总体来介绍安全性相关实验室分析项目与基线相比具有临床相关性的改变的发生率。统计方法与统计软件采用SAS9.2进行统计分析。定量资料采用均数+标准差进行统计描述,组间差异采用方差分析,若为非正态分布采用中位数进行统计描述,组间差异采用非参数秩和检验；定性资料,将提供频率分布情况,并采用卡方检验或Fisher检验,用Pearson相关分析腰围、腰臀比、BMI与HbA1c的相关性,若P<0.05,则差异有统计学意义。结果1、第一部分：疗效(1)服用二甲双胍16周后,与基线相比,不同体重组HbA1c均有明显下降,正常体重组下降1.82%,超重组下降1.40%,肥胖组下降1.30%,下降幅度差异无统计学意义(P>0.05)；对所有患者的BMI与HbA1c的下降幅度进行Pearson相关性分析,BMI与HbA1c的下降幅度呈负相关,有统计学意义；(2)各组FPG与基线相比,也出现明显下降,而组间下降幅度有统计学差异(P=0.011)；各组间血脂水平较基线变化差异无统计学意义。(3)与基线相比,肥胖及超重组BMI下降有统计学差异,正常体重组BMI下降无统计学差异,各组之间BMI下降幅度差异有统计学意义(P<0.001),肥胖组和超重组下降更加明显。2、第二部分：安全性(1)在81例患者中共有24例患者出现不良反应,发生率为29.63%；最常见不良反应为消化系统不良反应,共18例,42.9%。整个研究期间,未发现乳酸酸中毒、低血糖等严重不良事件报告。(2)所有患者中仅有3例患者在服用药物期间出现有意义的谷丙转氨酶升高,整体发生率为3.70%；仅有3例患者在服用药物期间出现有意义的尿酸升高,整体发生率为3.70%；其余检验结果在用药前后均无出现有临床意义变化。结论1、二甲双胍在所有患者中均有较好的降低HbA1c的效果；而在不同体重组降糖效果相似,但体重指数与降糖效果表现负相关性,体重指数低的患者降糖效果反而更好；二甲双胍在肥胖组和超重组患者中降低体重作用明显,对正常体重组患者体重的影响较小。2、肥胖组不良事件发生率低于正常体重组和超重组；消化道不良反应是二甲双胍最常见的不良反应；二甲双胍不良反应大部分为轻度不良反应,患者耐受性好。