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2018年的统计结果显示,在全球范围内,胃癌是导致癌症死亡的第三大原因,胃癌的发病率在所有癌症中排名第五。胃癌在组织学上分为肠型和弥散型。肠型胃癌具有腺体的生长方式,具有明显的组织结构。相比之下,弥散型胃癌不具有明显的组织结构,弥散型胃癌细胞呈弥散型生长,缺乏细胞间的相互连接。弥散型胃癌在早期时更易出现淋巴结转移(7.3%),高于早期肠型胃癌的淋巴结转移率(1.1%),另外,肠型胃癌的五年生存率可以达到39.7%,但弥散型胃癌的五年生存率仅有18.3%,因此,相对于肠型胃癌,弥散型胃癌容易转移且预后较差。目前关于弥散型胃癌的发病机理及恶性进展的机制尚不清楚,缺少深入的研究。现代大规模测序研究发现,编码钙粘附蛋白E(E-cadherin)的CDH1基因的突变,是弥散型胃癌的重要特征及潜在的起始因素之一,约33%-50%的散发性弥散型胃癌中存在CDH1的体细胞突变。然而,弥散型胃癌中CDH1异常的调控机制也不清楚。因此,深入探究弥散型胃癌的发生发展机制对于弥散型胃癌的临床诊断及治疗具有重要意义。前期,我们通过对6例胃癌病人的癌与癌旁组织进行m RNA表达谱芯片分析,筛选胃癌相关基因,发现编码角蛋白17(Keratin17,KRT17)的基因KRT17可能参与胃癌的发生发展过程。有意思的是,无论通过TCGA或GSE62254数据库分析其m RNA水平,还是通过组织芯片分析其蛋白水平,相较于肠型胃癌,KRT17在弥散型胃癌中显著低表达。并且仅在弥散型胃癌中,KRT17的低表达与较差的预后显著相关。另外我们发现KRT17的表达与弥散型胃癌的特征分子CDH1的表达具有显著正相关关系。这些结果均提示KRT17的异常低表达可能在弥散型胃癌发生发展中扮演重要角色。我们利用CRISPR-Cas9基因编辑技术构建了KRT17敲除的胃癌细胞系,观测其生物学行为。体外实验发现,KRT17敲除能够显著下调胃癌细胞E-cadherin的表达,改变细胞的形态,促进胃癌细胞的上皮间质转化(Epithelial-mesenchymal transition,EMT),提高胃癌细胞的干性和迁移侵袭能力。另外,体内数据也显示,KRT17敲除后能够显著促进胃癌细胞的转移能力。提示KRT17敲除通过促进胃癌细胞的EMT进程,从而提高胃癌细胞的干性能力、迁移侵袭能力和转移能力。关于KRT17敲除促进胃癌细胞EMT进程的机制探索,我们发现KRT17敲除后能够显著促进胃癌细胞中的Yes-相关蛋白(Yes-associated protein,YAP)入核,激活YAP通路。进一步研究发现,KRT17敲除能够上调YAP靶基因的表达,其中变化较为显著的基因是白介素6(Interleukin 6,IL6),提示IL6可能介导了KRT17敲除细胞中EMT、干性和转移能力的改变。我们进一步在KRT17敲除的细胞系中敲低IL6,发现IL6的敲低能够逆转KRT17敲除细胞系的EMT进程,并且能够抑制KRT17敲除细胞系中干性和转移能力提升,提示KRT17敲除所导致的表型是通过激活YAP通路诱导IL6的表达所介导的。综上所述,我们的研究揭示了胃癌细胞中KRT17的低表达可下调E-cadherin的表达水平,促进胃癌细胞的EMT进程、干性能力和转移能力提升。机制上,KRT17的低表达可能通过激活YAP通路诱导IL6的表达,从而调控弥散型胃癌的恶性进展。本研究的结果表明KRT17低表达可能是弥散型胃癌发生发展的因素之一,研究提出的KRT17/YAP/IL6轴有助于我们理解弥散型胃癌的发病机理和转移的机制,并可能作为弥散型胃癌诊断和治疗的靶点。