目的:脑微出血(cerebral microbleeds,CMBs)通常并无明显的临床表现,只有在影像学或尸检上才可被发现的细小出血病变,其本质为渗漏到血管壁外部并通过巨噬细胞分解的血液代谢产物[1]。有研究发现CMBs的数量与血管壁的严重损害程度相关联[2],所以它在一定程度上可以用来预测脑出血的发生[3]。然而目前关于CMBs与缺血性卒中出血转化、溶栓、抗血小板及抗凝治疗的出血风险等热点问题尚存在争议。最近中国的CHANCE(Clopidogrel and Aspirin versus Aspirin Alone for the Treatment of High~risk Patients with Acute Nondisabling Cerebrovascular Event)研究明确指出小卒中及短暂性脑缺血发作(Transient ischemic attack,TIA)患者在早期使用双联抗血小板药物可以降低3个月内的卒中发生率,但是该研究并未对受试者进行卒中病因分型,也未明确指出抗血小板治疗方案的不同选择对于CMBs发生状况的影响。因此,本研究以缺血性脑卒中患者为研究对象,按照不同用药方案及卒中病因分型将其分组,借以探讨抗血小板单药及双联抗血小板药物对于近期CMBs发生状况的影响,同时分析CMBs的相关危险因素、分布特征及在影像学上同脑白质病变严重程度相关性等问题。方法:1研究对象及入排标准:本研究为前瞻性研究,选取2013年12月~2015年10月期间入住河北医科大学第三医院神经内科的139例急性缺血性脑卒中患者,所有患者均被详细记录基线水平资料及各项辅助检查结果。依据经典脑卒中TOAST病因分型[4]将诊断明确的患者分为大动脉粥样硬化性(Large artery atherosclerosis,LAA)和小血管闭塞性(Small artery occlusion,SAO)两个大组,其中LAA组中包括LAA双抗组及LAA单抗组,同时选取部分TIA患者作为TIA组。排除如下患者:TOAST病因分型中心源性脑卒中、原因不明或其他原因引起的缺血性卒中;既往有脑出血史或存在其他脑部器质性疾病;对研究所用两种抗血小板药物均过敏者;合并有血液病、房颤、严重的心肺及肝肾功能不全者;昏迷者及颅脑核磁检查禁忌证者;不能配合完成相关颅脑核磁项目或其他病史资料不齐全者;治疗期间接受抗凝治疗者;幽闭综合征者。2研究治疗及检查方案:各研究亚组的抗血小板治疗方案参照《2014年中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南推荐》,即LAA及TIA患者若无特殊情况均接受双联抗血小板药物治疗,SAO患者接受抗血小板单药治疗。在LAA患者中,若存在如下情况可酌情予以抗血小板单药治疗:有消化系统溃疡史且近期有黑便情况者;血小板数量偏低但高于正常值下限者;对阿司匹林或氯吡咯雷药物过敏者;近期频繁有牙龈出血情况者;中重度肝功能损伤者;因担心出血风险自愿选择单抗药物治疗者;皮肤黏膜存在轻微瘀点、瘀斑者;颅脑核磁发现有梗死后出血转化者等。3抗血小板治疗方案:1)抗血小板单药治疗:阿司匹林100mg/d或氯吡格雷75mg/d(首剂负荷剂量为300mg);2)双联抗血小板药物治疗:阿司匹林联合氯吡格雷治疗,用法同抗血小板单药治疗,双抗周期为21天~90天,平均双抗疗程为78.3±4.6天。4所有入组患者运用梯度回波磁敏感加权成像(susceptibility weighted imaging,SWI)进行CMBs的影像学诊断,收集基线状态及研究结束时的SWI影像学资料,借此比较基线状态各亚组间CMBs发生率及新近发生率的差异,分析不同抗血小板治疗方案及不同病因型卒中与CMBs发生的相关性。所有颅脑核磁影像学检查结果判读均由对患者病史资料不详的神经科医师及神经放射科医师合作完成。CMBs的影像学诊断标准~[5]:运用SWI进行检测时,在非脑沟区发现的直径为2mm~5mm、呈圆形的低信号病灶,其周边无水肿带,且存在图像浮散效应。同时需排除血管畸形、小血管流空信号、海绵状血管瘤、气体、基底节区对称出现的钙、铁沉积及外伤性神经轴突损伤等所致的低信号影。CMBs数目超过1个时视为阳性。5研究随访及不良事件:以入组时间为研究起点,通过电话、门诊复诊等方式对患者进行随访,时间为21天~90天(访视结束中位时间为97.3±6.1天),并在研究期限内完成相应影像学复查。不良终点复合事件:心肌梗死、脑梗死复发、脑出血、行其他手术治疗、全因及其他事件导致死亡时访视结束。6数据统计学分析:运用SPSS19.0版统计软件进行数据分析,不同研究亚组间CMBs发生率的比较采用X~2检验;对CMBs的危险因素分析采用二分类非条件Logistic回归;研究CMBs的数目与脑白质病变严重程度的关联采用Spearman秩双变量相关性检验。结果:1符合入选标准的患者有139例,平均年龄64.23±10.37岁(36~82岁),男性患者85例(61.2%),平均年龄62.72岁(36~82岁),女性患者54例(38.8%)平均年龄66.61岁(42~80岁),LAA组患者83例(59.7%),其中LAA双抗组56例(40.3%),LAA单抗组患者27例(19.4%),SAO组患者31例(22.3%),TIA组患者25例(18.0%).基线状态各研究亚组SWI发生率:LAA组46.99%,SAO组48.39%,TIA组32.00%。2各组间CMBs发生率的差异性比较采用四格表(2×2表)X~2检验,按a=0.05水准,认为LAA组和SAO组基线状态CMBs发生率差异无统计学意义(Pearson X~2=0.669,P=0.413>0.05,SAO组基线状态下发生率略高于LAA组,人口学特征可能存在偏倚性),其余各亚组之间新近CMBs发生率差异亦无统计学意义,即LAA单抗组与LAA双抗组(Pearson X~2=0.005,P=0.942),LAA双抗组与TIA组(Pearson X~2=0.053,P=0.819),LAA双抗组与SAO组(Pearson X~2=0.768,P=0.381),LAA单抗组与SAO组(Pearson X~2=0.441,P=0.507)。3在研究基线状态急性缺血性卒中患者CMBs的危险因素时,将CMBs发生作为因变量,诸如吸烟饮酒、高血压病、糖尿病病史、抗血小板药物服用史等血管性危险因素为自变量,调整年龄、性别、吸烟饮酒等因素后,通过单因素Logistic回归分析发现:仅糖尿病、高血压病、陈旧性脑梗死、服用抗血小板药物史、糖化血红蛋白及脑白质病变增加了CMBs的发病风险(其OR值分别为3.087、3.845、2.493、4.715、1.988、2.364,P值分别为0.002、0.001、0.011、0.000、0.050、0.000,P<0.05),然后将单因素Logistic回归分析而来的有统计学意义的指标作为自变量,行多因素Logistic回归分析:仅发现糖尿病(OR=3.951,95%CI:1.259~12.394,P=0.019)、高血压病(OR=2.836,95%CI:1.051~7.654,P=0.040)、脑白质病变(OR=2.212,95%CI:1.299~3.766,P=0.003)及长期抗血小板药物服用史(OR=22.820,95%CI:3.814~136.549,P=0.001)为罹患CMBs的危险因素。在研究随访后新发CMBs危险因素时,将新发CMBs视为因变量,将上述血管危险因素视为自变量,行单因素Logistic回归分析时发现基线状态CMBs阳性及冠心病为新发CMBs的危险因素(OR=2.788,95%CI:1.165~6.669,P=0.021;OR=2.704,95%CI:1.097~6.663,P=0.031),再行多因素Logistic回归分析仅发现基线状态CMBs阳性为新发CMBs的危险因素(OR=2.720,95%CI:1.122~6.595,P=0.027)。4本研究还发现脑室旁及深部脑白质病变的严重程度与CMBs的数目相关联(r=0.424,P=0.000;r=0.479,P=0.000,P<0.05),该结果有统计学意义。结论:1 LAA双抗组及TIA组在短期接受双联抗血小板药物治疗后并未明显增加CMBs发生率,提示短期双抗治疗的获益仍高于潜在出血风险。2糖尿病、既往抗血小板药物服用史、脑白质病变及高血压病与CMBs的发生密切相关,在临床治疗中应积极控制这些可干预危险因素以便降低出血概率;本研究还发现基线状态CMBs阳性为梗死后新发CMBs的危险因素,提示在接受抗血小板治疗时若存在一定数目的CMBs可能有更高的CMBs发生概率,因此在施加治疗的同时需要权衡其利弊。3脑室旁及深部脑白质病变的严重程度与CMBs的数目有显著的相关性,提示脑白质病变可以预测CMBs的潜在发生风险。