赖氨酸的酰基化修饰是蛋白表达后修饰的形式之一，由组蛋白去乙酰化酶（HDACs）与组蛋白乙酰基转移酶（HATs）协同调控。本论文探讨了含有AMC荧光团的HDAC多肽配体分子的新合成策略及其在化学生物学研究中的应用。　　含有荧光基团 AMC底物多肽化合物是酶学研究和化学生物学研究常用的探针分子。由于该类多肽化合物的C端被AMC占据，因而，传统的合成策略，其最终的组装步骤通常需要在液相中完成。我们建立了一个新策略以合成Ac-P-2-P-1-Lys（Ac）-AMC多肽：在 Lys（Ac）片段的乙酰基α碳原子上临时引入巯基，从而能直接地通过固相合成得到目标多肽化合物。在构建相关组合肽库时，该新方法的高效性优势尤为突出。　　自然界中，Lys侧链的酰基修饰基团除常见的乙酰基外，还包括丙酰基、丁酰基等低丰度修饰方式。根据文献中的结构生物学结果，我们猜想：HDAC酶活中心的GGXHH模体（motif）中，X残基的侧链的大小可能是影响HDAC的酰基选择性的决定性因素之一。我们合成了四个含有 AMC荧光底物多肽，分别含有乙酰，丙酰，异丁酰和丁酰修饰的 Lys；另一方面，通过定点突变，表达了四个突变的HDAC8蛋白，分别将野生型中位于X位置的Trp残基突变为较小的Phe，His，Ala和Gly残基。我们发现：野生型HDAC8对丁酰化底物的活性极弱，对乙酰化底物活性很强，但是Phe和His突变蛋白的情形正好相反。该实验初步验证了我们的假设。同时，由于突变GGXHH模体中的X残基而得到的突变 HDAC蛋白可以改变底物酰基化的选择性，这类突变 HDAC蛋白可以作为重要的探针工具，用于未来的化学生物学研究。　　本论文的其它工作还包括：1）固相合成两个FRET荧光十肽，并进行了初步的生物学测试，以用于尝试建立一种创新的PAD4酶学筛选方法；2）合成了一个磷脂酰乙醇胺分子；3）合成了一个和乙酰化氨基酸具有相似结构的非天然氨基酸衍生物。