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第一部分甲氨蝶呤联合环磷酰胺治疗强直性脊柱炎的临床研究目的:1.评价甲氨蝶呤(MTX)、环磷酰胺(CTX)及二者联合(MTX+CTX)治疗强直性脊柱炎(AS)的临床疗效和安全性;2.探讨该组治疗对AS达到临床疗效的预测因素。方法:1.进行一项为期24周的随机、对照、单中心、前瞻性临床研究。85例纳入研究的AS患者均符合1984年修订的纽约标准,并处于疾病活动期,随机接受MTX、CTX和MTX+CTX中的任何一种治疗方案。分别在试验的0、6、12、24周进行随访,以强直性脊柱炎疗效评价标准20反应(ASAS20)为主要疗效指标,Bath强直性脊柱炎疾病活动指数改善50%(BASDAI50)和ASAS40为次要疗效指标对各组病情进行评估,并分析具体指标的变化。2.在研究终点时对72例患者(包括完成疗效评估的61例、因不良反应退出研究的4例和研究过程中失访的7例)的安全性进行评估。3.临床试验完成后,以BASDAI50和ASAS40作为疗效指标,采用Logistic回归分析对完成试验的61例患者疗效影响因素进行探索性分析。结果:1.疗效评估结果:1)治疗6周后,各组有13.64%～32.00%的患者达到ASAS20改善。24周时MTX+CTX组达ASAS20改善的患者比例(73.91%)明显高于MTX(45.45%)及CTX组(25.00%),差异有统计学意义(P<0.01～0.05)。24周时MTX+CTX组达ASAS40改善的患者比例高于CTX组(P<0.05),与MTX组之间差异尚无统计学意义(P>0.05)。2)治疗24周后MTX组和MTX+CTX组各项评价除Bath强直性脊柱炎测量指数(BASMI)和扩胸度以外其它指标均低于基线水平(P<0.01～0.05),CTX组仍有肿胀关节指数、夜间痛和ESR与基线时相比差异未达到统计学意义(P>0.05);24周时比较不同治疗组间的改善程度,MTX+CTX组BASDAI、Bath强直性脊柱炎功能指数(BASFI)、夜间痛和肌腱末端指数(EI)的改善高于MTX组和CTX组(P<0.01～0.05),病人总体评估(PGA)、肿胀关节指数和血沉(ESR)的改善程度与MTX组接近(P>0.05),高于CTX组(P<0.01～0.05);各治疗组在BASMI和扩胸度两个指标的改善方面差别尚未达到统计学意义(P>0.05)。2.安全性评估结果:无严重不良事件发生。在各治疗组与药物直接相关的不良反应发生率分别为MTX组28.00%、CTX组22.73%、MTX+CTX组32.00%,差异无统计学意义(P>0.05)。胃肠道症状是各组最为常见的不良反应,在各组中的发生率为13.64%～24.00%。各组均有患者发生肝酶异常,发生率在13.64%～16.00%之间,丙氨酸转氨酶(ALT)升高均在正常值的2倍以内。其它不良事件包括白细胞减低、脱发、口腔溃疡、乏力等,各组间差异无统计学意义(P>0.05)。3.疗效影响因素分析结果:以24周时达到ASAS40和BASDAI50为疗效标准, Logistic多因素分析显示:所有参数均未显示能预测患者在经过治疗后达到BASDAI50和ASAS40疗效标准。结论:MTX+CTX联合治疗可以缓解AS的脊柱关节病变,改善症状,优于单用药;安全耐受性较好,与单用药相比,联合治疗并不增加不良反应的发生率;基线时的人口学参数、疾病活动性的临床和实验室指标不能预测疗效。第二部分甲氨蝶呤联合环磷酰胺治疗对AS患者血清IL-6、MMP-3的影响目的:通过检测AS患者血清中细胞因子白介素(IL)-6和基质金属蛋白酶(MMP)-3的表达水平及分析其与AS患者疾病活动的相关性,进一步研究MTX、CTX及两者联合治疗前后AS患者血清细胞因子IL-6和MMP-3的变化,探讨MTX+CTX发挥作用的可能机制。方法:分别在治疗0周、24周时留取本研究临床研究中34例AS患者(MTX组11例、CTX组11例、联合用药组12例)及10例正常健康对照者空腹血清,应用酶联免疫吸附试验(ELISA)测定IL-6和MMP-3水平。结果:1.ELISA方法检测34例AS患者治疗前血清IL-6、MMP-3,结果显示:AS患者血清IL-6水平高于正常人(P<0.01),MMP-3水平与正常对照之间差异无显著性(P=0.054)。2.进一步用ELISA方法检测各组AS患者经过治疗24周时血清IL-6、MMP-3,结果显示:24周时,MTX+CTX组IL-6水平显著下降(P=0.010),与MTX组和CTX组比较差异均有统计学意义(P<0.05);MTX+CTX组MMP-3水平与基线时比较差异有统计学意义(P<0.05)。3.相关分析显示:基线时IL-6水平与脊柱炎症及ESR显著相关(P<0.05),MMP-3水平BASDAI、BASMI及ESR显著相关(P<0.05)。结论:1.IL-6和MMP-3是AS发病机制中重要的细胞因子,与病情活动性相关。2.MTX联合CTX较单用药组更能降低患者血清IL-6和MMP-3水平,这可能是其发挥临床疗效的机制。