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精神分裂症是一种复杂的具有较高致残率的慢性精神障碍性疾病,经治疗后不可痊愈且极易复发。目前认为该疾病的发生是遗传因素和环境因素共同作用的结果。表观遗传修饰(如组蛋白修饰和DNA甲基化)能够在分子水平上解释基因和环境因素相互作用的联系,而且越来越多的证据表明表观遗传参与了精神分裂症的病理生理学改变。组蛋白乙酰化是一种主要的组蛋白修饰,由组蛋白乙酰化转移酶(histone acetyltransferases,HATs)和组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases,HDACs)调节。组蛋白去乙酰化酶进行去乙酰化从而抑制基因的表达,这一作用可能涉及精神分裂症的发病机制。组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylase inhibitor,HDACi)可以通过抑制组蛋白去乙酰化转移酶来调节组蛋白和非组蛋白的乙酰化水平。有新兴的证据表明,应用HDACi治疗神经退行性痴呆引起的学习和认知障碍可产生良好的效果。HDACi丙戊酸(valproate acid,VPA)是一种已经确认的可通过血脑屏障以达到刺激神经组织的一种药物,可以治疗癫痫和双向情感障碍,还可以通过增加γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)能的转录从而减轻似精神分裂症大鼠动物模型的躁狂症状和抑郁症状。故我们推测HDACi VPA很可能是精神分裂症的一种潜在的治疗药物,然而,VPA对精神分裂症表观遗传调节的机制尚未清楚,还需更多的实验室工作加以证实。目的探讨GABA系统基因(GABBR1、GABRA1、GAD1、GAD2)、脂代谢关键酶LPL基因、突触素SYN2基因、内向整流钾通道成员KCNJ4、神经肽信号基因TAC1、谷氨酸神经传递基因GRIA2的m RNA在大鼠精神分裂症表观遗传动物模型中m RNA表达改变;同时,给予HDACi VPA,单独或结合抗精神病药氯丙嗪(chlorpromazine,CPZ),观察上述候选基因的m RNA表达水平变化,推测上述基因是否为HDACi VPA作用的靶基因,进一步阐明VPA对精神分裂症表观遗传调节的分子机制;再者,对电离辐射对VPA产生何种影响进行了初步的探讨。方法选择围产期SD大鼠,建立大鼠精神分裂症表观遗传动物模型,给予HDACi VPA处理,单独或联合抗精神病药氯丙嗪(chloropromazine,CPZ);给予正常组和PMV治疗组2Gy剂量照射,照射条件:采用X-RAD 320ix辐照仪进行照射,电压180k V,电流20m A,单次源靶距70cm,剂量率:1.0Gy/min,照射方式:全身照射。通过Morris水迷宫实验验证动物模型是否制备成功,并检测其认知改变;通过Real Time PCR的方法,检测候选基因在大鼠精神分裂症表观遗传动物模型的前脑皮层(prefrontal cortex,PC)、杏仁核(amygdale,AM)、尾壳核(caudate-putamen,CPU)和海马(hippocampus,HIP)四个脑区的m RNA表达变化。应用SPSS16.0软件进行统计学分析。结果1、研究发现精神分裂症表观遗传动物模型PC、AM、CPU和HIP四个脑区中,GABBR1基因、GAD1基因、GAD2基因和SYN2基因表达显著升高,给予HDACi丙戊酸后,上述基因在四个脑区中m RNA表达均下降或接近正常水平。2、结果发现给予2Gy剂量电离辐射可诱导正常大鼠和PMV模型组大鼠GAD1基因、GAD2基因、GRIA2基因和SYN2基因的表达增加。结论1、GABBR1基因、GAD1基因、GAD2基因和SYN2基因很可能是HDACi VPA作用的靶向基因。2、电离辐射可以对HDACi VPA产生影响,但具体机制尚不清楚,仍需大量实验加以证明。