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国际抗癌联盟发布的数据表明,全球癌症发病形式严峻,发病率与死亡率呈持续上升趋势,中国的癌症发病率几乎占了全球的一半,目前我国癌症发病率为285/10万,平均每天每分钟有6人被诊断为恶性肿瘤。在我国,乳腺癌已成为女性最常见的恶性肿瘤之一,目前已步入每年2%~3%的快速增长期。目前的抗肿瘤药物靶向性差、毒副作用大、治疗效果不佳等缺点。脂质体是一种类似于生物膜结构的双分子层微囊,由于其具有细胞类似结构,进入人体后主要被网状内皮系统吞噬,使药物靶向聚集在肝、脾、肺等组织中。但脂质体作为药物载体仍存在对疾病的靶向性差,稳定性欠佳等缺点。pH敏感脂质体在低pH值时脂质体由有稳定结构变为不稳定结构。使得pH敏感脂质体内吞进细胞后质膜破裂或与其他质膜的融合,这使药物在未达到溶酶体前释放,避免的了溶酶体的降解,更有效的将药物传递到细胞中。由于肿瘤间质液的pH值显著低于周围正常组织,所以研究pH敏感脂质体对肿瘤的治疗作用有很大临床价值。目的:由于肿瘤细胞外呈微酸环境,设计了在低pH内可插入细胞膜的多肽pHLIP,通过合成DSPE-PEG-pHLIP。实现对入微酸环境下的肿瘤细胞膜的靶向定位。组氨酸八聚体带正电,可协助小分子进入细胞,本研究中,将硬脂酸和组氨酸八聚体偶合,形成带阳离子的聚合物,由静电吸附作用与siRNA形成SA-H8/siRNA复合物,提高siRNA的载药效率。方法:在文献和预实验的基础上,初步确定了pH敏感型聚合物SA-H8的合成方法,在室温条件下,充氮气避光搅拌32h,通过MS对其进行表征。确定合成导向性脂材(DSPE-PEG-pHLIP)的合成方法,在室温条件下,充氮气避光搅拌48h,通过测定多肽中剩余巯基的含量确定反应终点,并对其进行MS表征。在文献基础上,采用薄膜分散法制备脂质体,分别以香豆素和siRNA为模型药物,以粒径和包封率为考察指标,确定最佳处方工艺,以制剂的外观、粒径电位和形态作为指标,考察制得脂质体的稳定性。以人乳腺癌细胞(MCF-7)为细胞模型,分别在pH6.5和pH7.4培养基的环境中,给予压缩载药脂质体和普通载药脂质体,孵育后,将细胞用PBS处理后,用流式细胞仪对载体体外细胞摄取性质进行分析。结果:经MS分析,合成得到SA-H8和DSPE-PEG-pHLIP,冷冻干燥后成白色絮状固体,产率分别为48.9%和52.2%;制备香豆素脂质体,所得脂质体粒径较均一,得到微黄色发有乳光的均匀混悬液,并且较稳定,测得该脂质体的包封率为91.0%;制备siRNA的脂质体制剂在透射电子显微镜下均匀分布,粒子中间呈亮光状。流式细胞分析结果显示,相比普通脂质体,pHLIP修饰载体的细胞摄取具备显著的pH响应特性,pH6.8条件下摄取明显高于pH7.4环境。结论:以香豆素和siRNA为模型药物,以SA-H8阳离子聚合物为siRNA载体,用DSPE-PEG-pHLIP修饰脂质体表面,采用薄膜分散法制备脂质体,稳定性良好。以人乳腺癌MCF-7为细胞模型,pHLIP多肽作为导向性膜材修饰脂质体,在低pH值时,人乳腺癌细胞的摄取率明显高于未经修饰的脂质体,DSPE-PEG-pHLIP靶头对siRNA细胞摄取有促进作用。