论文部分内容阅读
背景与目的特发性膜性肾病(idiopathicmembranousnephropathy,IMN)现已成为成人原发性肾病综合征(nephroticsyndrome,NS)最为常见的病理类型之一。该病个体预后差异较大,约50%存在持续高水平蛋白尿的IMN患者会在10年后进展到终末期肾脏病(end-stagerenal disease,ESRD),而一部分IMN患者可以自发缓解。目前认为,IMN为自身抗体介导的免疫性肾小球疾病,免疫抑制治疗可以有效减少IMN患者的蛋白尿。但是免疫抑制剂具有多种不良反应,其应用的时机和种类的选择对于患者长期预后意义重大。经典的免疫抑制治疗方案为糖皮质激素(glucocorticoid,GC)联合口服环磷酰胺(cyclophosphamide,CTX),但环磷酰胺作为细胞毒药物,会产生一些严重的不良反应,如重度骨髓抑制、性腺功能损害、肺部感染、出血性膀胱炎等,使其临床应用受到限制。2012年改善全球肾脏病预后组织(The Kidney Disease:Improving Global Outcomes,KDIGO)推荐钙调磷酸酶抑制剂(calcineurininhibitors,CNIs)作为IMN初始治疗的替代方案。大量随机对照研究证实他克莫司(Tacrolimus,TAC)作为CNIs的代表性药物,联合糖皮质激素治疗IMN疗效确切。但是,长期使用糖皮质激素增加了患者发生感染、股骨头坏死、骨质疏松、向心性肥胖、类固醇性糖尿病等不良反应的风险。2007年,Praga等首次证明他克莫司单药治疗IMN有效,但是该研究的对照组采用了非免疫抑制治疗方案。2017年,Liang等比较了单用他克莫司与静脉滴注环磷酰胺联合口服糖皮质激素治疗IMN的疗效,12个月后两组的缓解率相当。此后国内外少有单用他克莫司治疗IMN的相关文献报道。为了进一步验证单用他克莫司治疗IMN的疗效与安全性,本研究采用回顾性观察,比较单用他克莫司与口服环磷酰胺联合糖皮质激素治疗成人IMN的疗效和安全性。方法本研究采用回顾性队列研究的方法,纳入2016年6月至2018年12在郑州大学第一附属医院肾脏内三科住院,并经肾穿刺病理明确诊断为IMN的患者为观察对象,共计51例。根据初始治疗方案的不同分为他克莫司(TAC)组和环磷酰胺+糖皮质激素(CTX+GC)组。其中TAC组共计34例,给予单用他克莫司治疗,他克莫司起始剂量为0.05mg/kg/d,分两次间隔12小时口服,随访时监测他克莫司血药谷浓度,根据药物浓度调整用药剂量。诱导缓解期至少6个月,诱导缓解期他克莫司血药浓度控制于5~10ng/ml,获得完全缓解后他克莫司规律减量,逐渐停用。CTX+GC组共计17例,给予口服环磷酰胺100mg/d,分两次口服,直至达到累积剂量150mg/kg,同时口服醋酸泼尼松片,起始剂量为0.5 mg/kg/d,8周后根据患者复查结果减量,每4-8周减量5mg,至10mg/d维持。两组患者治疗周期至少12个月。收集所有患者至少12个月的临床随访资料,包括血清白蛋白水平、24h尿蛋白定量、血清肌酐水平和他克莫司血药浓度等实验室指标,评估治疗效果;同时记录血糖升高、感染、消化道症状、肝肾功能异常等不良反应发生情况。结果总体的中位随访时间为20(12,35)个月。随访第3、6、12个月时,TAC组的完全缓解率分别为5.9%、23.5%和38.2%,总缓解率分别为47.1%、64.7%和79.4%;CTX+GC组的完全缓解率分别为5.9%、23.5%和35.3%,总缓解率分别为35.3%、70.6%和82.4%,各个随访时间点两组的缓解率差异均无统计学意义(P>0.05)。两组患者治疗12个月后24h尿蛋白定量明显下降[TAC组:治疗前(6.6±2.8)g,治疗后(1.2±1.6)g;CTX+GC 组:治疗前(7.7±3.3)g,治疗后(2.1±2.5)g];血清白蛋白水平明显升高[TAC组:治疗前(25.0±4.4)g/L,治疗后(38.4±5.2)g/L;CTX+GC 组:治疗前(23.5±4.4)g/L,治疗后(36.3±4.2)g/L],治疗前后的差异均有统计学意义(P<0.01)。治疗12个月后两组患者血清肌酐水平稳定[TAC组:治疗前(68.8±19.5)μmol/L,治疗后(74.4±19.1)μmol/L;CTX+GC 组:治疗前(72.8±16.3)μmol/L,治疗后(74.6±14.5)μmol/L],治疗前后的差异均无统计学意义(P>0.05)。TAC组发生的主要不良反应有:肢体震颤、肾功能损伤和感染,部分不良反应经过他克莫司减量后可得到缓解。CTX+GC组发生的主要不良反应有:白细胞计数下降、转氨酶异常、感染和消化道症状。CTX+GC组总不良反应发生率高于TAC组,该差异有统计学意义(P=0.028)。结论单用他克莫司方案治疗IMN可以有效减少患者的蛋白尿,提升患者血清白蛋白水平,其缓解率与口服环磷酰胺联合糖皮质激素方案相当,且总不良反应发生率更低,安全性可能更高。