背景:心脏缺血性疾病是一类严重危害人类生命与健康的疾病。其中,高血压合并冠心病占其主要部分。冠状动脉作为心脏的营养血管,为心肌细胞提供所需的能量与氧气,是维持心脏的正常形态结构、机能以及代谢的重要根本。正常生理状态下心肌细胞能够耐受短暂的缺血而不产生明显的损伤。然而,当冠脉血流持续不足时,引起心肌持续缺血缺氧,心肌正常的生理环境遭到破坏;在持续缺血状态下,ATP水平迅速降低,从而引起心脏代谢紊乱,心肌细胞坏死,心肌结构损坏,甚至于机能损害,最终发生了缺血性损伤。尽早恢复心脏正常的血流灌注是心脏缺血治疗的关键,目的在于及时阻断心肌缺血损伤的进一步发展以及尽量挽救已损伤的心肌细胞。然而,伴随着缺血心肌血流恢复时会出现再灌注损伤,即缺血再灌注损伤。这是一复杂的病理生理过程,包括钙离子超负荷,氧自由基,内皮与中性粒细胞的相互作用,以及细胞凋亡等。肾素血管紧张素系统(Renin-angiotensin system,RAS)是体内重要的内分泌调节系统,其对心血管系统内环境的稳定有重要影响。RAS系统包含大量的生物活性物质如血管紧张素Ⅱ(AngiotensinⅡ,AngⅡ)。其作用方式分为两种:一是通过血液循环到达局部靶器官和组织从而发挥作用;另外一种方式是调节交感神经系统,刺激醛固酮的合成与分泌,维持外周血管的张力从而间接影响心脏功能。在心肌组织内存有大量的AngⅡ受体,因此AngⅡ可通过心肌收缩力、心肌组织能量代谢的调节和对心肌细胞促生长作用而对心脏功能以及心肌结构产生直接影响。有证据认为RAS系统在心肌缺血再灌注损伤、心肌梗死以及随后出现的梗死后心肌重构等病理生理过程中发挥重要作用[1]。目的:阿利吉仑为直接肾素抑制剂,可直接阻断RAS激活,理论上其可避免血管转化酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂由于阻滞不完全而出现的负反馈作用以及“逃逸现象”。本研究小组早期实验发现阿利吉仑可通过eNOS基因扩张自发高血压模型小鼠胸主动脉。本实验进一步研究阿利吉仑通过eNOS基因在心肌缺血再灌注过程中的保护作用。方法:将野生型及eNOS基因敲除小鼠分别随机分为阿利吉仑处理组和溶媒组,共四组,每组8只小鼠。测量每组小鼠基础血压值,并予以阿利吉仑或溶媒预处于处理4周,并于每周测量血压。随后建立小鼠心脏缺血再灌注模型,之后测定小鼠体内肾素活性及血管紧张素Ⅱ浓度、小鼠心功能、心肌损伤指标、氧化应激指标及抗氧化应激指标。结果:1.阿利吉仑于第三周可明显降低eNOS基因敲除小鼠血压;同时可降低两种小鼠心肌缺血再灌注后体内的肾素活性及血管紧张素Ⅱ的含量;2.阿利吉仑预处理的eNOS基因敲除小鼠心肌缺血再灌注后心脏功能无明显改善,而阿利吉仑预处理的野生型小鼠心功能明显改善;3.eNOS基因敲除小鼠心肌缺血再灌注后,阿利吉仑组氧化应激及抗氧化应激指标与溶媒处理组之间无明显差别,而在阿利吉仑处理的野生型小鼠中的氧化应激反应明显低于溶媒组。结论:阿利吉仑在小鼠心肌缺血再灌注损伤中具有重要保护作用,此保护作用是通过内皮性一氧化氮合酶信号通路实现的。