【摘 要】
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目的:阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease,AD）作为目前最常见的痴呆症类型,其病因尚不明确,目前研究尚无作用比较完善的药物。阿尔茨海默病的发病与年龄呈明显的正相关关系,随着世界人口预期年龄的增长,阿尔茨海默病已给社会造成了巨额的经济负担。目前该疾病尚无治愈方法,有效的药物治疗可以改善患者生存质量。但现有治疗药物均表现出较大的副作用,因此,寻找新的治疗阿尔兹海默病的潜在药物是目前亟
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目的:阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease,AD）作为目前最常见的痴呆症类型,其病因尚不明确,目前研究尚无作用比较完善的药物。阿尔茨海默病的发病与年龄呈明显的正相关关系,随着世界人口预期年龄的增长,阿尔茨海默病已给社会造成了巨额的经济负担。目前该疾病尚无治愈方法,有效的药物治疗可以改善患者生存质量。但现有治疗药物均表现出较大的副作用,因此,寻找新的治疗阿尔兹海默病的潜在药物是目前亟需研究的内容。近年来对文冠果提取物改善阿尔茨海默病的研究不断增加,但其治疗机制尚未完全阐明。因此本实验通过D-半乳糖结合Aβ25-35诱导痴呆模型小鼠,使用Morris水迷宫实验检测小鼠学习、记忆能力,通过脑组织病理切片观察小鼠海马组织结构,验证小鼠痴呆模型以及分析治疗效果。通过气相色谱-质谱联用技术对应用不同干预方式的小鼠的尿液进行非靶向代谢组学分析,在代谢物层面分析阿尔茨海默病的发病机制,以代谢组学的视角进一步研究文冠果提取物对阿尔茨海默症的改善机制。方法:采用乙醇和石油醚作为溶剂制备文冠果壳和文冠果种仁的提取物。通过在脑立体定位仪下对小鼠海马区注射Aβ25-35结合皮下注射D-半乳糖建立小鼠痴呆模型并在模型建立完成后通过行为学实验验证模型以及评估药物的干预效果。实验分组为:空白组（CK）、AD模型组（AD）、假手术组（SO）、多奈哌齐治疗组（DON）、文冠果壳提取物高剂量组（XANH）、文冠果壳提取物低剂量组（XANL）、文冠果种仁乙醇提取物组（ETH）和文冠果种仁石油醚提取物组（PET）。分别给予不同的药物干预,检测行为学变化,通过脑组织切片观察海马区病理改变,收集小鼠尿液,对尿液进行GC/MS非靶向代谢组学分析,分析不同干预条件下代谢组的变化规律。结果:1.成功制备文冠果提取物,对文冠果壳乙醇提取物和文冠果种仁石油醚提取物总皂苷含量测定结果为文冠果壳乙醇提取物中总皂苷含量为69.75%;文冠果种仁乙醇提取物中总皂苷含量为46.07%,表明文冠果壳提取物中皂苷相对含量更高。2.行为学实验及组织病理学切片表明痴呆模型小鼠建立成功,其中采用多奈哌齐、文冠果壳乙醇低剂量提取物、文冠果种仁乙醇提取物以及石油醚提取物干预的小鼠相较于AD模型小鼠均表现出潜伏期的显著性缩短（P＜0.05）,同时在组织病理切片上也表现出较轻的脑组织病变。但采用高剂量文冠果乙醇提取物干预的小鼠在行为学实验中潜伏期尽管出现一定缩短但与AD模型组相比未见显著差异（P＞0.05）,脑组织病理切片上病损与AD模型组相似。3.非靶向代谢组学分析后,在小鼠尿液中发现了14种潜在的生物标志物,并概述了相关的7条重要代谢通路,包括三羧酸循环、乙醛酸和二羧酸代谢、谷胱甘肽的代谢途径、牛磺酸和次牛磺酸的代谢、戊糖和葡萄糖醛酸的相互转化途径和初级胆汁酸的生物合成途径。结论:1.D-半乳糖结合Aβ25-35是诱导小鼠痴呆模型的有效方式,可以用于建立阿尔茨海默病相关的动物模型。2.文冠果提取物对痴呆模型小鼠存在有效的学习、记忆能力改善作用,但当使用高剂量文冠果壳乙醇提取物时,改善作用不明显,可能与文冠果壳提取物皂苷外的杂质成分有关。3.研究表明文冠果提取物主要通过能量代谢、缓解神经炎症以及抗氧化的方式对痴呆模型小鼠产生保护作用,文冠果中的文冠果壳苷以及酚类抗炎物质可能产生了这些作用。这项研究揭示了阿尔茨海默症的潜在发病机制与文冠果潜在的治疗机制,提出了相关的生物标志物,为新药物研究提供了一定参考,为文冠果的临床应用提供更多的依据。
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