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药物治疗中,分子靶向治疗药物不仅大大降低了患者对药物的不良反应,还提高了抗击肿瘤的精确性。而药物与靶标之间的抑制机理研究和新靶标基因信息的挖掘则为分子靶向药物治疗的发展提供了更精确的指导。本文利用分子对接、分子动力学模拟等技术,研究了HAPs对HBV抑制机制及突变的影响;抑制剂Brigatinib对野生型及其突变体间变性淋巴瘤激酶(ALK)的作用机制;ALK激酶抑制剂高选择性的决定因素;以及非小细胞肺癌基因差异性表达和蛋白质互作关系。第一章:对研究的乙肝病毒和非小细胞肺癌做了简要描述。总结了当前研究已确定的非小细胞肺癌的治疗靶标和ALK抑制剂。此外,我们对计算分子模拟方法和生物信息学做了概述。第二章:抗乙型肝炎病毒(HBV)药物因其副作用和耐药性病毒株的出现面临挑战。非核苷类药物由于其较好的疗效和较低的副作用,已被开发用于抑制HBV。杂芳取代的二氢嘧啶(HAP)化合物是其中的一类非核苷类药物,能够有效地抑制HBV衣壳的形成。我们通过三维定量构效关系、分子动力学模拟和结合自由能分解探索了HBV衣壳蛋白与抑制剂HAP的作用机制及Y132A突变对该类药物抑制蛋白的影响。结果表明:HAP骨架和残基Trp102之间的氢键相互作用是稳定HAPs与HBV结合构象的关键因素;非极性贡献是增强HAP抑制活性的主要驱动力;Y132A突变加强了抑制剂2与HBV的结合亲和力。综上所述,对HAPs-HBV的构效关系和作用机制的解析,可以为合理设计更有潜力的HAP类型的HBV抑制剂提供分子水平上的依据。第三章:Brigatinib作为一种有效的选择性药物,在治疗非小细胞肺癌中,对野生型和突变型的ALK激酶具有很高的疗效。为了研究Brigatinib对野生型及其突变体ALK的机制,我们利用分子对接、分子动力学模拟、结合自由能计算和分解方法分析了新型抑制剂与蛋白质之间的动态能量和结构信息。Brigatinib和Crizotinib之间结合模式的比较表明:Brigatinib对ALK产生了更强的抑制活性,其中强极性相互作用和甲基哌嗪的溶剂化作用是重要因素,且与残基Met1199形成两个氢键,有效地固定了Brigatinib-ALK的结合模式。而二甲基膦氧化物与残基Lys1150和Asp1203之间的强静电相互作用并没有表现出氢键的形式,且残基Gly1202、Ser1206和Arg1209具有更强的疏水性。突变不影响brigatinib和Met1199之间的氢键,但诱导brigatinib构象变化影响了ALK-brigatinib的结合能力和关键残基的能量变化。在此基础上,为开发更有效的ALK抑制剂提供了一些见解。第四章:ALK激酶作为非小细胞肺癌(NSCLC)的吸引力的治疗靶点,得到了越来越多的关注。最近报道,2,4-二芳基氨基嘧啶作为骨架并含有氧化膦的抑制剂对ALK展现了高于InsR/IGF1R的抑制活性。本工作探究了该类化合物对ALK/IGF1R/InsR的抑制选择性的影响因素,设计了一些高选择性的新ALK抑制剂。在这项工作中,首次发现化合物二甲基氧化膦基团的加入和较小的ALK活性口袋是导致11q高选择抑制ALK的关键因素。不同抑制剂与ALK的作用结果阐释了结合口袋中的抑制剂的不同影响,表明这些小的变化主要与P-loop及残基K1150和D1270的灵活性有关。抑制剂11q的二甲基氧化膦和甲基哌嗪基团部分的变化是改变抑制剂活性的主要部分。以上结果结合3D-QSAR不仅揭示了2,4-二芳氨基嘧啶类抑制剂与ALK之间的作用机制,而且为合理设计更有可能与ALK受体结合的小分子抑制剂提供了有用的信息。第五章:探究非小细胞肺癌组织间基因差异表达的功能,及它的相关编码蛋白之间的相互作用,进而分析出与非小细胞肺癌密切相关的重要基因。通过解析GSE19408芯片数据,一共得到895个差异表达基因,其中有299个属于表达上调基因,有596个属于表达下调基因。这些基因主要与蛋白代谢分解、蛋白水解过程、有丝分裂、细胞分裂等生物进程有关。通过蛋白质之间的相互作用网络图初步发现TOP2A、CCNB1、CCNA2、CDK1和TTK可能是NSCLC的关键靶标基因,为在分子生物水平上探究NSCLC发展机制提供参考。