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抑郁症严重威胁着人类的健康，并给家庭和社会带来巨大的精神和经济负担。抑郁症的病因仍不明确，治疗现状并不理想。目前临床抗抑郁的药物多是以增加突触间隙单胺类神经递质来发挥作用的传统药物。这类药物往往具有起效缓慢的缺陷。这种抗抑郁作用的延迟起效势必增加患者自杀、致残的风险。因此，开发新型快速抗抑郁药物有着十分重要的临床和社会意义。 近年来，研究发现NMDA受体拮抗剂氯胺酮（ketamine）具有快速且持久的抗抑郁作用，但其致幻、认知损害及成瘾等副作用限制了其在临床的推广应用。因此以氯胺酮为切入点，研究其抗抑郁机制对开发快速高效且副作用小的抗抑郁药有着十分重要的意义。Duman等推测氯胺酮可能是通过降低γ-氨基丁酸（GABA）能中间神经元功能活性，使得突触前的神经元去抑制并释放大量谷氨酸，进而代偿性激活AMPA受体，使脑源性神经营养因子（Brain derived neurotrophic factor，BDNF）释放增加，从而激活下游的信号通路。Monteggia等则认为氯胺酮是通过拮抗兴奋性神经突触的突触后膜的NMDA受体，抑制真核细胞延伸因子2激酶（eukaryotic elongation factor2kinase,eEF2），抑制eEF2的磷酸化，从而增加突触后膜表面AMPA受体的表达。 动物实验显示，羟基氯胺酮的2R,6R异构体（(2R,6R)-hydroxynorketamine，(2R,6R)-HNK），是氯胺酮的主要代谢产物。其具有与氯胺酮类似的快速抗抑郁的作用，而不伴有成瘾、致幻等副作用。但(2R,6R)-HNK并不能拮抗NMDA。提示氯胺酮抗抑郁作用的机制可能不是通过拮抗NMDA受体发挥作用的。研究中发现(2R,6R)-HNK在抗抑郁的信号转导通路中的一些作用靶点是和氯胺酮共同的，深入地去探索并明确氯胺酮及其代谢产物的作用机制将有利于开发新型副作用小的快速抗抑郁药物。 目的： 本研究通过抑郁样行为检测实验、Western blot及电生理记录等技术比较(2R,6R)-HNK和氯胺酮对GluR1磷酸化和表达调控的同异，并探讨两者增加突触蛋白的上游的机制。为揭示快速抗抑郁药物作用机制和开发新型快速安全的抗抑郁药物提供重要的实验依据。 内容： 1、大鼠随机分为对照组、(2R,6R)-HNK组和氯胺酮组，急性单次给药，24小时后用新环境进食抑制实验和强迫游泳实验检测行为的差异；用Western blot检测海马和前额叶皮质的GluR1ser845、GluR1ser831磷酸化和总蛋白GluR1表达情况； 2、急性制备大鼠海马脑片，分为对照组、(2R,6R)-HNK组和氯胺酮组，2小时孵育给药，用Western blot检测GluR1ser845、GluR1ser831磷酸化和总蛋白GluR1表达情况； 3、采用氯胺酮和(2R,6R)-HNK分别灌流急性分离的SD大鼠海马脑片，记录CA1辐射区兴奋性突触后场电位（SC-CA1fEPSP）的变化，并以蛋白激酶A的选择性的抑制剂H89提前孵育脑片，比较是否都能阻断这一作用。 4、在NMDA受体的阻断剂孵育灌流海马脑片的基础上，再给予氯胺酮和(2R,6R)-HNK分别灌流，观察NMDA受体的阻断对两者的SC-CA1fEPSP的影响，明确NMDA受体的阻断对氯胺酮和(2R,6R)-HNK的影响。 结果： 1、急性给药，氯胺酮组新环境进食抑制实验中的进食潜伏期较对照组明显缩短，但(2R,6R)-HNK组没有；(2R,6R)-HNK组和氯胺酮组不动时间与对照组比较都减少了，但没有统计学差异。 2、急性给药，(2R,6R)-HNK和氯胺酮都不增加前额叶GluR1ser831磷酸化及总蛋白GluR1的表达，但(2R,6R)-HNK可明显增加GluR1ser845磷酸化； 3、急性给药，（2R,6R)-HNK不增加海马区GluR1ser845、GluR1ser831的磷酸化及总蛋白GluR1的表达；但ketamine能明显增加海马区GluR1ser845和总蛋白GluR1的表达。对海马GluR1ser831磷酸化的表达没影响； 4、体外海马脑片孵育给药，（2R,6R)-HNK和ketamine都明显增加GluR1ser845磷酸化的表达，但对GluR1ser831磷酸化和总蛋白GluR1没影响； 5、（2R,6R)-HNK和氯胺酮都能增加海马CA1区兴奋性突触传递，且都可被PKA阻断剂H89所阻断； 6、氯胺酮依赖于NMDA受体拮抗作用增强SC-CA1兴奋性突触传递，而（2R,6R)-HNK不依赖于NMDA受体拮抗作用增强SC-CA1兴奋性突触传递。 结论： 1、PKA活化与GluR1ser845的磷酸化是（2R,6R)-HNK增强SC-CA1兴奋性兴奋性突触传递的必需条件； 2、（2R,6R)-HNK不通过拮抗NMDA受体这一途径增强SC-CA1兴奋性突触传递； 3、氯胺酮是通过NMDA受体这一途径明显增强SC-CA1兴奋性突触传递作用。