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研究目的: 膀胱癌是泌尿系统常见的恶性肿瘤。癌症的发生发展是复杂的多因素调控的过程，其涉及到相关癌基因的激活、抑癌基因的表达缺失、DNA错配修复基因异常及其所处的环境中复杂的信号通路，这些信号通路的激活及相互作用介导了肿瘤的发生发展。因此，对膀胱癌分子机制的深入探索，将有助于了解和识别有效的治疗靶标，实现从基础研究到临床应用的转化，具有重大的临床意义和社会意义。 研究方法: 1.qPCR法检测C8orf84在临床膀胱癌组织与配对癌旁正常组织的表达水平差异;免疫组化法检测膀胱癌组织芯片C8orf84表达水平，分析C8orf84的蛋白表达水平与膀胱癌患者临床特征之间的关系; 2.基于慢病毒过表达和siRNA沉默技术探讨C8orf84对膀胱癌细胞增殖、活力、凋亡、细胞迁移和浸润过程的影响; 3.用化学致癌剂N-butyl-N-(4-hydroxybutyl) nitrosamine(BBN)诱导小鼠膀胱癌变，观察敲除C8orf84基因的小鼠膀胱癌形成能力; 4.检测过表达C8orf84对膀胱癌下游信号转导通路PI3K/AKT，MEK/ERK的调控作用; 5.应用免疫共沉淀联合串联质谱分析等现代分子技术筛选出C8orf84的候选相互作用蛋白，并验证其相互关系及其在膀胱癌发生发展中的作用。 研究结果: 1.C8orf84基因在膀胱癌组织中表达较低，而在人类正常膀胱组织中高表达。免疫组化检测结果同样显示C8orf84在膀胱癌中低表达，C8orf84的表达水平与肿瘤分期(p=0.028)和淋巴结转移(p=0.0008)具有相关性，与患者的年龄、性别、肿瘤分化程度、T分期无明显相关性。 2.在膀胱癌细胞中过表达C8orf84能抑制癌细胞生长，诱导细胞凋亡和G0/G1期细胞周期阻滞，抑制细胞迁移与侵袭;而沉默C8orf84表达则促进膀胱癌细胞生长，抑制细胞凋亡，并促进细胞迁移与侵袭。 3.用BBN诱导小鼠膀胱癌变，发现敲除C8orf84基因的小鼠较对照组的小鼠更易发生膀胱癌变，膀胱的大小和体积有明显的差异。 4.检测过表达C8orf84可以抑制PI3K/AKT，MEK/ERK信号通络的激活。 5.质谱分析和免疫共沉淀实验发现蛋白C8orf84与蛋白HSPA5存在相互作用，免疫荧光发现两者存在共定位。随后检测发现C8orf84与HSPA5相互作用可以引发下游未折叠蛋白应答，激活PERK、IRElα、ATF6和CHOP。 研究结论: C8orf84在膀胱癌中低表达，其表达水平与肿瘤分期和淋巴结转移具有相关性。C8orf84能通过诱导细胞凋亡和细胞周期阻滞、抑制细胞迁移和侵袭，在膀胱癌行使抑癌基因的功能。我们还发现C8orf84能通过与HSPA5的相互作用导致未折叠蛋白应答的激活。C8orf84作为候选的抑癌基因，明确其在癌症中具体功能机制是非常有必要而有意义的，这将有助于为肿瘤的诊治提供新的靶点和新的策略。