P-gp、MRP2基因多态性与耐药性癫痫及丙戊酸钠疗效的关联性研究

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目的:癫痫是一种脑部慢性疾病,在神经系统疾病中发病率仅次于脑血管疾病。丙戊酸钠是一种广谱抗癫痫药,但个体疗效差异大。研究表明可能与P-gp、MRP2蛋白表达及相关基因多态性有关。本研究首先通过测定耐药相关蛋白的表达,探讨癫痫患者耐药的机制;然后观察P-gp、MRP2的基因多态性在服用丙戊酸钠癫痫患者中的分布特点,比较不同基因型患者丙戊酸钠血药浓度、血药浓度/剂量比、蛋白表达量的差异。方法:收集35例耐药性癫痫患者颞叶组织,用免疫组织化学方法测定P-gp、MRP2蛋白表达,并与正常对照组比较。收集163例癫痫患者资料、血样,其中耐药组91例,药物治疗有效组72例。用聚合酶链反应限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)方法分析P-gp、MRP2基因多态性;用荧光偏振免疫法测定丙戊酸钠血药浓度。结果:1、P-gp、MRP2蛋白在耐药性癫痫患者血管呈阳性表达,P-gp平均光密度为0.31±0.12,显著高于对照组平均光密度0.15±0.07 (P<0.05); MRP2平均光密度为0.25±0.05,明显高于对照组平均光密度0.11±0.08(P<0.05)。2、163例癫痫患者中P-gp 3435位C突变为T、MRP2-24位C突变为T、3972位C突变为T在人群中的基因突变频率分别为44.17%、20.25%、22.09%。3. P-gp、MRP2各基因多态性频率在耐药组(91例)和丙戊酸钠治疗有效组(72例)分布中无显著差异。4、P-gp 3435位CC基因型患者的血药浓度及血药浓度/剂量比较CT、TT基因型患者均有所增高,但三组比较无显著性差异。5、MRP2-24位CC基因型患者的血药浓度及血药浓度/剂量比较CT、TT基因型患者均有所增高,但三组比较无统计学意义。6、MRP23972位CC基因型患者的血药浓度及血药浓度/剂量比较CT、TT基因型患者均有所增高,但三组比较无统计学意义。7、MRP2-24位CC基因型患者的血药浓度及血药浓度/剂量比显著高于(CT+TT)基因型患者(P<0.05)。8、35例丙戊酸钠耐药性癫痫患者切除的颞叶组织中,P-gp 3435位CC、CT、TT基因型蛋白表达平均光密度分别为0.30±0.10、0.31±0.14、0.31±0.12,三组比较P>0.05。9、35例丙戊酸钠耐药性癫痫患者切除的颞叶组织中,MRP2-24位CC、CT、TT基因型蛋白表达平均光密度分别为0.26±0.05、0.20±0.03、0.23±0.06,三组比较无明显差异性。10、35例丙戊酸钠耐药性癫痫患者切除的颞叶组织中,MRP2 3972位CC、CT、TT基因型蛋白表达平均光密度分别为0.26±0.04、0.23±0.07、0.28±0.03,三组比较P>0.05。11、35例丙戊酸钠耐药性癫痫患者切除的颞叶组织中,MRP2-24位CC、(CT+TT)基因型蛋白表达平均光密度分别为0.26±0.05、0.21±0.04,前者明显高于后者(P<0.05)。结论:1、P-gp、MRP2蛋白可能参与了癫痫耐药的机制。2、MRP2-24位基因多态性可能与丙戊酸钠血药浓度、血药浓度/剂量比、蛋白表达量有关,CC基因型患者可能比(CT+TT)基因型患者需要更高的血药浓度才能有效控制癫痫发作;P-gp C3435T、MRP2 C3972T各基因型与丙戊酸钠血药浓度、血药浓度/剂量比、蛋白表达量无显著关联性。
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